B3 · Réplication et intégrité
Instabilité génomique et remaniements chromosomiques
Définir l'instabilité génomique et ses sources endogènes et exogènes. Décrire les remaniements chromosomiques de structure et de nombre et la notation des anomalies observées sur un caryotype.
Biologie moléculaire et génome7 min de lecture17 QCM corrigés
Instabilité génomique
Le génome subit continuellement des agressions. Sa stabilité dépend donc d'un équilibre entre trois processus :
- la production de lésions de l'ADN ;
- leur détection et leur réparation ;
- la ségrégation correcte des chromosomes pendant la division cellulaire.
Une lésion non réparée, réparée de façon erronée ou rencontrée par la machinerie de réplication peut devenir une modification permanente. À grande échelle, elle peut provoquer un remaniement chromosomique, c'est-à-dire une modification de la structure d'un ou de plusieurs chromosomes. Une erreur de ségrégation modifie plutôt leur nombre.
Les mécanismes moléculaires précis de réparation de l'ADN, notamment BER, NER, MMR et la réparation des cassures double brin, sont étudiés dans la fiche consacrée aux systèmes de réparation.
Sources endogènes
Les principales sources endogènes sont :
- les erreurs de réplication, lorsque la polymérase incorpore un nucléotide incorrect ou progresse difficilement ;
- le stress réplicatif, ralentissement ou arrêt des fourches de réplication pouvant entraîner leur effondrement et des cassures ;
- les espèces réactives de l'oxygène, produites notamment par le métabolisme oxydatif, qui altèrent les bases et le squelette de l'ADN ;
- les réactions chimiques spontanées, telles que l'hydrolyse ou la modification de certaines bases ;
- les erreurs de recombinaison entre séquences répétées semblables mais situées à des positions différentes ;
- le dysfonctionnement des télomères, qui expose les extrémités chromosomiques à des fusions ;
- les défauts du fuseau mitotique ou des points de contrôle, qui perturbent la répartition des chromosomes.
La présence de nombreuses séquences répétées dans le génome favorise certains remaniements : un mauvais alignement peut conduire à un échange entre régions non alléliques, produisant une perte, un gain ou une réorganisation de matériel génétique.
Sources exogènes
Les sources exogènes comprennent :
- les rayonnements ultraviolets, responsables de liaisons anormales entre bases voisines ;
- les rayonnements ionisants, capables de produire des cassures simple ou double brin ;
- les substances chimiques génotoxiques, qui modifient les bases, s'intercalent dans l'ADN ou créent des pontages ;
- certains agents biologiques, susceptibles d'intégrer du matériel génétique ou de perturber les contrôles cellulaires.
La conséquence dépend de la nature de l'agent, de la dose reçue, de la durée d'exposition, de la phase du cycle cellulaire et de l'efficacité des systèmes de surveillance.
Anomalies chromosomiques de nombre
Aneuploïdies
La monosomie correspond à la perte d'un chromosome d'une paire. La trisomie correspond à la présence d'une copie supplémentaire d'un chromosome. Plus généralement, une nullisomie traduit l'absence des deux homologues, tandis qu’une tétrasomie correspond à quatre copies d'un même chromosome.
Ces anomalies proviennent principalement de deux mécanismes :
- La non-disjonction est l'absence de séparation correcte des chromosomes homologues ou des chromatides sœurs.
- Le retard anaphasique survient lorsqu'un chromosome ou une chromatide ne rejoint pas à temps l'un des pôles et n'est pas incorporé dans le noyau correspondant.
Polyploïdies
Elle peut résulter d'une absence de cytodiérèse, d'une duplication du génome non suivie d'une division ou de la réunion de cellules présentant un contenu chromosomique anormal.
Mosaïcisme
Le mosaïcisme résulte d'un événement postzygotique. Ses conséquences dépendent du moment où l'anomalie apparaît, des tissus concernés et de la proportion de cellules porteuses.
Remaniements chromosomiques de structure
Une cassure chromosomique rompt la continuité de l'ADN. Si plusieurs cassures sont réunies de manière incorrecte, les fragments peuvent être perdus, inversés ou déplacés.
Pertes et gains de matériel
Les délétions et duplications sont des remaniements déséquilibrés, car la quantité d'ADN est modifiée. Leur effet dépend notamment de la taille du segment, des gènes touchés et de la rupture éventuelle d'un gène ou de ses régions régulatrices.
Réorganisations sans variation apparente de quantité
Une inversion est paracentrique si elle ne comprend pas le centromère et péricentrique si elle l'inclut.
Une translocation réciproque résulte d'un échange entre deux chromosomes. Une translocation robertsonienne correspond à la fusion des bras longs de deux chromosomes acrocentriques, dont le centromère est proche d'une extrémité.
Une inversion ou une translocation peut être équilibrée si aucune quantité importante de matériel n'est perdue ou gagnée. Elle peut néanmoins interrompre un gène, modifier son environnement régulateur ou produire des gamètes déséquilibrés lors de la méiose.
Autres architectures anormales
- Un chromosome en anneau apparaît après fusion de deux extrémités chromosomiques, souvent accompagnée d'une perte terminale.
- Un isochromosome possède deux bras identiques, issus de la duplication d'un bras et de la perte de l'autre.
- Un chromosome dicentrique contient deux centromères et présente une instabilité lors de la division.
- Une insertion correspond à l'intégration d'un segment dans une autre région chromosomique.
Lecture de la notation cytogénétique
Le caryotype est la représentation ordonnée des chromosomes d'une cellule, classés selon leur taille, la position de leur centromère et leur profil de bandes. La notation cytogénétique suit l'ordre général suivant :
- nombre total de chromosomes ;
- constitution des chromosomes sexuels ;
- anomalie numérique ou structurale ;
- chromosomes concernés ;
- points de cassure.
Le bras court est désigné par p et le bras long par q. Chaque bras est divisé en régions et bandes numérotées à partir du centromère vers le télomère. Une bande écrite après le symbole du bras localise donc un point de cassure.
Pour une anomalie en mosaïque, les différentes lignées sont séparées par une barre oblique et le préfixe signale leur coexistence. Le nombre de cellules observées pour chaque lignée peut être indiqué entre crochets.
Entre ton email pour débloquer le reste de cette fiche
Il reste 1 section à lire — plus les QCM corrigés, l'examen blanc et le suivi. 72 h d'essai gratuit, sans carte bancaire.