B3 · Réplication et intégrité
Mutations et agents mutagènes
Classer les mutations selon leur nature moléculaire et leurs conséquences sur la protéine codée. Décrire les principaux agents mutagènes physiques et chimiques et les lésions caractéristiques qu'ils provoquent.
Biologie moléculaire et génome8 min de lecture17 QCM corrigés
De la lésion à la mutation
Une lésion peut être reconnue et corrigée avant la réplication. Si elle persiste, elle peut provoquer l'incorporation d'un nucléotide incorrect ou une erreur de contournement, puis être fixée sous forme de mutation après un nouveau cycle de réplication. Une mutation n'est donc pas une lésion persistante, mais la conséquence stable que celle-ci peut engendrer.
Les mécanismes moléculaires de réparation des lésions sont étudiés dans la fiche suivante consacrée aux systèmes de réparation de l'ADN.
Classification selon la nature moléculaire
Substitutions nucléotidiques
Une substitution est dite transition lorsqu'elle remplace une purine par une autre purine, soit adénine par guanine ou inversement, ou une pyrimidine par une autre pyrimidine, soit cytosine par thymine ou inversement.
Elle est dite transversion lorsqu'elle échange une purine contre une pyrimidine ou réciproquement. Comme l'ADN comporte deux purines, l'adénine et la guanine, et deux pyrimidines, la cytosine et la thymine, les transversions possibles sont plus nombreuses que les transitions.
Insertions et délétions
Les insertions et les délétions sont regroupées sous le terme d'indels. Elles peuvent résulter d'un mauvais alignement des brins pendant la réplication, particulièrement dans les séquences répétées.
Une variation du nombre d'unités d'une courte séquence répétée constitue une expansion ou une contraction de répétitions. Les remaniements chromosomiques de grande taille relèvent de la fiche consacrée à l'instabilité génomique.
Conséquences sur une séquence codante
Une mutation située dans une région codante modifie éventuellement un codon, c'est-à-dire un triplet de nucléotides de l'ARN messager spécifiant un acide aminé ou un signal d'arrêt. Son effet dépend de sa position et de la redondance du code génétique.
Effets des substitutions
Une mutation synonyme ne modifie pas directement la séquence protéique. Elle n'est pourtant pas nécessairement dépourvue d'effet, car elle peut influencer l'épissage, la stabilité de l'ARN messager ou l'efficacité de la traduction.
Un faux-sens est conservatif lorsque les deux acides aminés ont des propriétés physicochimiques proches, et non conservatif lorsqu'elles diffèrent nettement. L'effet fonctionnel dépend surtout du rôle du résidu concerné dans le repliement, la catalyse ou les interactions de la protéine.
La traduction s'interrompt alors avant l'extrémité normale de la séquence. Il peut en résulter une protéine tronquée ou une dégradation de l'ARN messager portant l'arrêt prématuré.
Une substitution peut également supprimer le codon d'arrêt normal, créant une mutation avec perte du signal d'arrêt, ou altérer le codon d'initiation et empêcher une initiation normale de la traduction.
Effets des insertions et délétions
Le cadre de lecture répartit la séquence codante en triplets successifs. Une insertion ou une délétion d'un nombre de nucléotides non multiple de trois décale ce découpage.
Tous les codons situés en aval sont alors modifiés, ce qui entraîne généralement une séquence protéique profondément différente et l'apparition fréquente d'un arrêt prématuré. À l'inverse, une indel dont la taille est un multiple de trois ajoute ou retire un ou plusieurs acides aminés sans décaler le cadre.
Une mutation touchant une séquence nécessaire à l'épissage peut entraîner la rétention d'un intron ou l'exclusion d'un exon. Elle modifie alors indirectement la séquence codante de l'ARN messager mature.
Agents mutagènes physiques
Rayonnements ultraviolets
Les rayonnements ultraviolets sont absorbés par les bases pyrimidiques. Ils provoquent des liaisons covalentes anormales entre deux pyrimidines adjacentes, principalement :
- les dimères cyclobutaniques de pyrimidines ;
- les photoproduits 6-4.
Ces photoproduits déforment l'ADN et gênent la réplication. Leur contournement fautif favorise les substitutions cytosine-thymine aux sites dipyrimidiques et les doubles substitutions de deux cytosines en deux thymines. Les ultraviolets de plus grande longueur d'onde agissent aussi indirectement en favorisant la production d'espèces réactives de l'oxygène.
Rayonnements ionisants
Les rayons X, les rayons gamma et les rayonnements particulaires possèdent une énergie suffisante pour ioniser la matière. Ils endommagent l'ADN directement ou par radiolyse de l'eau, qui engendre des radicaux très réactifs.
Les lésions caractéristiques sont :
- les bases oxydées ;
- les sites dépourvus de base ;
- les cassures simple brin ;
- les cassures double brin ;
- les lésions groupées sur une courte région.
Les cassures double brin sont particulièrement dangereuses, car un traitement incorrect peut entraîner des pertes de séquence ou des réarrangements chromosomiques.
Agents mutagènes chimiques
Agents alkylants et désaminants
Les agents alkylants ajoutent un groupement alkyle à une base. L'alkylation de la guanine en O6-alkylguanine modifie son appariement et favorise une transition d'une paire guanine-cytosine vers une paire adénine-thymine.
Les agents désaminants retirent un groupement amine. La désamination de la cytosine produit de l'uracile, qui s'apparie avec l'adénine et peut conduire à une transition cytosine-guanine vers thymine-adénine. La désamination de l'adénine produit de l'hypoxanthine, préférentiellement appariée à la cytosine.
Agents oxydants
Les espèces réactives de l'oxygène oxydent les bases et le squelette de l'ADN. La 8-oxoguanine peut s'apparier avec l'adénine plutôt qu'avec la cytosine, favorisant une transversion guanine-cytosine vers thymine-adénine. Ces espèces peuvent provenir du métabolisme cellulaire ou d'une exposition extérieure.
Analogues de bases et agents intercalants
Les analogues de bases ressemblent suffisamment aux bases normales pour être incorporés dans l'ADN, mais leurs propriétés d'appariement sont moins stables. Ils favorisent principalement des transitions.
Les agents intercalants sont des molécules planes qui s'insèrent entre deux paires de bases. Ils perturbent l'alignement des brins pendant la réplication et favorisent de petites insertions ou délétions, donc des décalages du cadre de lecture dans les régions codantes.
Adduits volumineux et pontages
Certains composés se lient covalemment aux bases et forment des adduits volumineux, qui déforment fortement la double hélice et bloquent les polymérases. D'autres établissent des pontages au sein d'un même brin ou entre les deux brins. Un pontage interbrin empêche leur séparation, pourtant indispensable à la réplication et à la transcription.
Certains mutagènes chimiques sont directement réactifs. D'autres sont des promutagènes et ne deviennent mutagènes qu'après transformation métabolique en dérivés capables d'altérer l'ADN.
Portée biologique des mutations
Une mutation germinale touche une cellule à l'origine des gamètes et peut être transmise à la descendance. Une mutation somatique apparaît dans une autre cellule de l'organisme : elle est transmise à ses cellules filles, mais pas à la descendance de l'individu.
Une mutation peut être neutre, altérer une fonction ou, plus rarement, conférer une propriété nouvelle. Sa conséquence dépend également du nombre de copies du gène, de l'expression de l'allèle muté et du contexte cellulaire.
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