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Sommaire

  • 1Maintenir l’intégrité de l’ADN
  • 2Réparation par excision de base
    • 2.1Étapes de la BER
  • 3Réparation par excision de nucléotides
  • 4Réparation des mésappariements lock — section verrouillée
  • 5Réparation des cassures double brin lock — section verrouillée
    • 5.1Recombinaison homologue lock — section verrouillée
    • 5.2Jonction non homologue des extrémités lock — section verrouillée
  • 6Conséquences d’une défaillance de réparation lock — section verrouillée
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B3 · Réplication et intégrité

Systèmes de réparation de l'ADN

Décrire les voies de réparation par excision de base, par excision de nucléotide et des mésappariements. Présenter la réparation des cassures double brin par recombinaison et jonction d'extrémités, et les conséquences de leur défaillance.

Biologie moléculaire et génome·schedule7 min de lecture·quiz17 QCM corrigés

Maintenir l’intégrité de l’ADN

L’ADN subit continuellement des altérations chimiques ou physiques. Certaines modifient une base, d’autres déforment la double hélice ou rompent son squelette phosphodiester. La nature de ces lésions et les agents qui les provoquent relèvent de la fiche sur les mutations et agents mutagènes. Ici, l’objectif est de comprendre comment la cellule reconnaît, élimine puis remplace la portion endommagée.

Définition

Réparation de l’ADN

Ensemble des mécanismes enzymatiques qui détectent et corrigent les lésions de l’ADN afin de préserver l’information génétique et la stabilité des chromosomes.

Une lésion n’est pas nécessairement une mutation. La lésion est une anomalie matérielle de l’ADN, tandis qu’une mutation est une modification stable de sa séquence. Une réparation correcte élimine la lésion avant sa fixation en mutation.

La plupart des voies suivent une logique commune :

  1. reconnaissance de l’anomalie ;
  2. excision de la base ou du fragment endommagé ;
  3. synthèse d’ADN utilisant le brin intact comme matrice ;
  4. soudure finale par une ADN ligase.

Réparation par excision de base

Définition

Réparation par excision de base ou BER

Voie réparant principalement une base chimiquement altérée sans déformation importante de la double hélice. Son sigle conventionnel BER désigne la réparation par excision de base.

La BER agit de manière très localisée. La cellule ne retire initialement que la base anormale, puis remplace un court segment.

Étapes de la BER

Méthode

Mécanisme de la réparation par excision de base

  1. Une ADN glycosylase reconnaît une base anormale et rompt la liaison entre cette base et le désoxyribose
  2. La perte de la base produit un site abasique, dépourvu de base azotée
  3. Une endonucléase spécifique incise le squelette phosphodiester au voisinage du site abasique
  4. Le résidu de sucre-phosphate est éliminé
  5. Une ADN polymérase insère le ou les nucléotides complémentaires du brin intact
  6. Une ADN ligase referme la dernière discontinuité du squelette phosphodiester
Définition

Site abasique

Position de l’ADN où le désoxyribose est encore présent dans le squelette phosphodiester, mais ne porte plus de base azotée.

La réparation peut remplacer un seul nucléotide ou un court fragment. Dans les deux cas, l’information correcte est fournie par la complémentarité avec le brin opposé.

Réparation par excision de nucléotides

Définition

Réparation par excision de nucléotides ou NER

Voie éliminant un fragment d’ADN contenant une lésion volumineuse qui déforme la double hélice. Son sigle conventionnel NER désigne la réparation par excision de nucléotides.

Contrairement à la BER, la NER ne reconnaît pas principalement la nature chimique précise d’une base. Elle détecte surtout une anomalie de structure de l’hélice. Un oligonucléotide entier entourant la lésion est retiré.

Deux modes de reconnaissance peuvent déclencher la même machinerie réparatrice :

  • la réparation globale du génome surveille l’ensemble de l’ADN ;
  • la réparation couplée à la transcription agit lorsqu’une ARN polymérase est bloquée sur le brin transcrit.
Méthode

Mécanisme de la réparation par excision de nucléotides

  1. La déformation de l’ADN ou le blocage de la transcription est détecté
  2. La double hélice est ouverte autour de la lésion
  3. Deux incisions sont réalisées, l’une de chaque côté de la zone endommagée
  4. L’oligonucléotide portant la lésion est retiré
  5. Une ADN polymérase resynthétise le fragment manquant à partir du brin intact
  6. Une ADN ligase rétablit la continuité du brin réparé
Comparaison

BER et NER

CritèreBERNER
Anomalie principalement reconnuebase chimiquement altéréedéformation de la double hélice
Unité initialement retiréeune baseun oligonucléotide
Intermédiaire caractéristiquesite abasiquefragment délimité par deux incisions
Étendue de la resynthèsetrès courteplus longue
Attention

Ne pas confondre excision de base et excision de nucléotides

La BER retire d’abord une base seule, sans couper immédiatement tout le nucléotide. La NER retire directement un fragment de plusieurs nucléotides entourant la lésion.

Réparation des mésappariements

Définition

Réparation des mésappariements ou MMR

Voie postréplicative corrigeant les bases incorrectement appariées et les petites boucles d’insertion ou de délétion laissées après la réplication. Son sigle conventionnel MMR désigne la réparation des mésappariements.

La MMR complète la fonction de relecture des ADN polymérases, étudiée avec la réplication. Sa difficulté essentielle consiste à déterminer lequel des deux brins porte l’erreur : le système doit corriger le brin nouvellement synthétisé, et non utiliser celui-ci comme référence.

Chez les eucaryotes, des complexes apparentés à MutS reconnaissent le mésappariement, puis des complexes apparentés à MutL coordonnent l’excision. Des discontinuités transitoires du brin néosynthétisé contribuent à son identification.

Méthode

Mécanisme de la réparation des mésappariements

  1. Un complexe de reconnaissance se fixe sur le mésappariement ou la petite boucle
  2. Le brin nouvellement synthétisé est identifié
  3. Une portion de ce brin comprenant l’anomalie est excisée
  4. Une ADN polymérase resynthétise la séquence en copiant le brin parental
  5. Une ADN ligase referme le squelette phosphodiester
Exemple

Corriger un mésappariement sur le brin néosynthétisé

Considérons un mésappariement apparu juste après la réplication.

  • Le brin parental porte la séquence 3′−TAG−5′3'-TAG-5'3′−TAG−5′.
  • Le brin nouvellement synthétisé devrait être complémentaire, soit 5′−ATC−3′5'-ATC-3'5′−ATC−3′.
  • Une erreur de réplication a toutefois produit le brin néosynthétisé 5′−ATA−3′5'-ATA-3'5′−ATA−3′ : la dernière paire est donc un mésappariement G−AG-AG−A.

Une discontinuité transitoire identifie le brin 5′−ATA−3′5'-ATA-3'5′−ATA−3′ comme le brin néosynthétisé. La MMR excise la portion qui contient le AAA fautif, puis une ADN polymérase copie le GGG du brin parental et insère un CCC.

Après ligature, le brin réparé est 5′−ATC−3′5'-ATC-3'5′−ATC−3′ et la paire finale est G−CG-CG−C. La séquence correcte est restaurée parce que le brin parental a servi de matrice ; exciser le brin parental aurait au contraire fixé l’erreur.

À retenir

La MMR ne corrige correctement l’erreur que si elle distingue le brin néosynthétisé fautif du brin parental servant de matrice.

Réparation des cassures double brin

Définition

Cassure double brin

Rupture concomitante des deux squelettes phosphodiester de la molécule d’ADN, supprimant la continuité physique entre deux fragments chromosomiques.

Une cassure double brin est particulièrement dangereuse, car aucun brin intact ne traverse localement la lésion pour servir immédiatement de matrice. Deux stratégies principales peuvent restaurer la continuité : la recombinaison homologue et la jonction non homologue des extrémités.

Recombinaison homologue

Définition

Recombinaison homologue

Réparation d’une cassure double brin utilisant une séquence d’ADN homologue intacte, généralement la chromatide sœur, comme matrice de resynthèse.

Après résection des extrémités, des régions simple brin sont produites. La protéine RAD51 favorise la recherche d’une séquence homologue et l’invasion de cette matrice. Une ADN polymérase restaure alors l’information manquante, puis les intermédiaires de recombinaison sont résolus.

Cette voie est particulièrement disponible après la réplication, pendant les phases S et G2 du cycle cellulaire, lorsque la chromatide sœur est présente. Grâce à sa matrice homologue, elle est généralement fidèle.

Jonction non homologue des extrémités

Définition

Jonction non homologue des extrémités

Réparation d’une cassure double brin par rapprochement puis ligature directe des extrémités, sans utilisation obligatoire d’une longue matrice homologue.

Les protéines Ku se fixent aux extrémités rompues et les maintiennent proches. Les extrémités peuvent subir une maturation enzymatique si elles ne sont pas directement compatibles, puis le complexe comprenant l’ADN ligase IV réalise leur jonction.

Cette voie peut fonctionner pendant une grande partie du cycle cellulaire, notamment lorsque la chromatide sœur n’est pas disponible. Elle est rapide, mais la maturation des extrémités peut entraîner la perte ou l’ajout de quelques nucléotides.

Comparaison

Réparation des cassures double brin

CritèreRecombinaison homologueJonction non homologue
Matrice homologuenécessairenon obligatoire
Disponibilité principalephases S et G2grande partie du cycle, notamment G1
Traitement des extrémitésrésection puis invasion d’une séquence homologuerapprochement, maturation éventuelle puis ligature
Fidélitégénéralement élevéerisque plus élevé de modification locale
À retenir

La recombinaison homologue privilégie la fidélité grâce à une matrice intacte. La jonction non homologue privilégie la rapidité et la restauration de la continuité, au prix d’un risque mutagène supérieur.

Conséquences d’une défaillance de réparation

Une lésion non réparée peut bloquer la réplication ou la transcription. Si la cellule ne peut pas restaurer son ADN, elle peut arrêter son cycle, entrer en sénescence ou déclencher l’apoptose. Ces réponses évitent la transmission d’un génome gravement altéré.

Si la cellule survit malgré une réparation absente ou fautive, les conséquences sont durables :

  • fixation de mutations ponctuelles après réplication d’une base altérée ;
  • accumulation de petites insertions ou délétions lors d’un déficit de MMR ;
  • perte d’information aux extrémités d’une cassure ;
  • jonction d’extrémités provenant de cassures différentes ;
  • instabilité chromosomique et transmission des anomalies aux cellules filles.

La mauvaise réparation des cassures peut ainsi produire des remaniements chromosomiques, dont la classification détaillée appartient à la fiche suivante. L’accumulation de mutations dans les gènes contrôlant la prolifération, le cycle cellulaire ou la réparation elle-même favorise la transformation tumorale.

Attention

Réparation fidèle et survie cellulaire ne sont pas synonymes

Une voie peut permettre à la cellule de survivre tout en modifiant la séquence. Restaurer la continuité physique de l’ADN ne garantit donc pas toujours la conservation exacte de l’information génétique.

Points clés
  • La BER retire d’abord une base altérée et produit un site abasique
  • La NER excise un oligonucléotide autour d’une lésion déformant la double hélice
  • La MMR corrige les erreurs postréplicatives sur le brin nouvellement synthétisé
  • La recombinaison homologue utilise une matrice homologue et assure une réparation généralement fidèle
  • La jonction non homologue relie directement les extrémités mais peut modifier la séquence
  • La défaillance des réparations favorise mutations, instabilité chromosomique, mort cellulaire ou transformation tumorale

Fiches connexes

À réviser dans la foulée, sur Réplication et intégrité.

  • Fiche 01Réplication de l'ADN chez les eucaryotesRéplication et intégrité
  • Fiche 02Télomères, télomérase et limite réplicativeRéplication et intégrité
  • Fiche 03Mutations et agents mutagènesRéplication et intégrité
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  • 5Réparation des cassures double brin lock — section verrouillée
    • 5.1Recombinaison homologue lock — section verrouillée
    • 5.2Jonction non homologue des extrémités lock — section verrouillée
  • 6Conséquences d’une défaillance de réparation lock — section verrouillée