B3 · Organisation du génome humain
Allèles et polymorphismes : SNP, VNTR et microsatellites
Définir locus, allèle et polymorphisme et distinguer les polymorphismes de séquence des polymorphismes de longueur. Relier ces marqueurs à l'identification individuelle et à l'étude de la variabilité entre populations.
Biologie moléculaire et génome7 min de lecture17 QCM corrigés
Des positions génomiques aux variantes
L’organisation générale du génome et la répartition de ses séquences codantes, non codantes et répétées sont étudiées dans les fiches voisines. Ici, l’unité de raisonnement est une position déterminée du génome, comparée entre plusieurs chromosomes ou plusieurs individus.
Dans une cellule diploïde, les chromosomes autosomiques sont organisés par paires homologues. Un individu possède donc généralement deux copies de chaque locus autosomique, l’une d’origine maternelle et l’autre d’origine paternelle.
Un individu est homozygote lorsque ses deux allèles sont identiques au locus considéré et hétérozygote lorsqu’ils sont différents. Un locus peut toutefois posséder bien plus de deux allèles dans l’ensemble d’une population, même si chaque individu diploïde n’en porte habituellement que deux.
Variant génétique et polymorphisme
Une ancienne convention qualifie parfois de polymorphisme une variation dont l’allèle minoritaire dépasse une fréquence déterminée. Ce seuil n’est cependant pas universel. Dans l’usage actuel, la fréquence allélique doit donc être précisée plutôt que déduite du seul mot polymorphisme.
La majorité des polymorphismes n’entraîne pas de modification phénotypique détectable. Ils peuvent néanmoins servir de repères stables pour suivre la transmission d’une région chromosomique ou comparer des individus et des populations.
Deux grandes formes de polymorphismes
Polymorphismes de séquence
Un polymorphisme de séquence modifie l’identité d’un ou de plusieurs nucléotides. Lorsque la variation porte sur un seul nucléotide, elle constitue un SNP.
Un SNP possède le plus souvent deux allèles dans une population, car les différentes substitutions possibles ne sont pas nécessairement toutes apparues ou maintenues à la même position. Il peut se situer dans une séquence codante, régulatrice, intronique ou intergénique. Sa conséquence éventuelle dépend donc de son contexte, étudié dans les fiches consacrées à l’organisation et à l’expression des gènes.
Polymorphismes de longueur
Un polymorphisme de longueur correspond à des allèles contenant des nombres différents de nucléotides. Les VNTR et les microsatellites reposent sur la répétition en tandem d’un motif, c’est-à-dire sur la succession directe de copies orientées dans le même sens.
Les changements du nombre de répétitions proviennent notamment d’un mauvais alignement des brins pendant la réplication ou d’échanges inégaux entre séquences homologues. Comme plusieurs nombres de copies peuvent être conservés dans une population, ces locus sont souvent multialléliques et fortement variables.
Fréquences alléliques et variabilité des populations
La fréquence d’un allèle n’est pas une propriété absolue : elle dépend de la population étudiée, de son histoire et de l’échantillon analysé. Les migrations, la dérive génétique, les mutations, les unions entre groupes et la sélection peuvent modifier les fréquences au cours des générations.
La diversité d’un locus peut être décrite par le nombre d’allèles présents, leur répartition et la proportion d’individus hétérozygotes. Un locus très polymorphe comporte de nombreux allèles ou des allèles de fréquences suffisamment équilibrées pour que deux chromosomes pris dans la population aient souvent des états différents.
La comparaison de plusieurs populations repose sur les différences de fréquences alléliques, non sur l’existence supposée d’allèles exclusivement propres à chacune. La variabilité génétique est en effet largement partagée entre populations, avec des distributions quantitativement différentes.
Identification individuelle par des marqueurs
Un profil génétique est l’ensemble des génotypes déterminés à plusieurs locus polymorphes. Un locus isolé distingue rarement deux individus avec une certitude suffisante. En revanche, l’association de nombreux marqueurs apporte un fort pouvoir discriminant, car chaque locus ajoute une information.
Les microsatellites et les VNTR sont particulièrement informatifs lorsqu’ils possèdent de nombreux allèles. Les SNP, souvent moins discriminants individuellement, deviennent puissants lorsqu’un grand nombre de positions est analysé.
L’interprétation d’une concordance dépend :
- des fréquences alléliques dans une population de référence pertinente ;
- du nombre de locus étudiés ;
- de leur indépendance statistique ;
- de la qualité des données obtenues ;
- de l’existence éventuelle d’un apparentement entre les individus.
Deux marqueurs proches sur un même chromosome peuvent être transmis ensemble plus souvent que ne le prévoirait une indépendance complète. De même, des individus apparentés partagent davantage d’allèles que deux individus choisis sans lien connu. Il ne faut donc pas multiplier naïvement des probabilités sans vérifier les hypothèses utilisées.
Étude de la variabilité entre populations
Les mêmes marqueurs permettent de comparer la diversité génétique de groupes humains. Les différences de fréquences alléliques renseignent sur des phénomènes démographiques tels que l’isolement, les migrations, les mélanges de populations ou les variations d’effectif.
Ces résultats décrivent des relations statistiques entre populations. Ils ne permettent pas de classer chaque individu sans incertitude, car les distributions alléliques se recouvrent et varient progressivement. La population de référence, la méthode d’échantillonnage et le choix des marqueurs conditionnent donc toute interprétation.
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