B3 · Organisation du génome humain
Génome mitochondrial et hérédité maternelle
Décrire l'ADN mitochondrial, sa taille, son organisation compacte et son nombre de copies par cellule. Expliquer la transmission maternelle, l'hétéroplasmie et les conséquences des mutations mitochondriales.
Biologie moléculaire et génome7 min de lecture17 QCM corrigés
Une composante distincte du génome humain
Le génome humain comprend un génome nucléaire, réparti entre les chromosomes du noyau, et un génome mitochondrial, contenu dans les mitochondries. L’architecture générale du génome nucléaire, ses répétitions et ses polymorphismes sont étudiés dans les fiches précédentes du sous-bloc.
L’ADN mitochondrial humain, souvent abrégé ADNmt, est une molécule :
- bicaténaire, donc formée de deux brins complémentaires ;
- circulaire, contrairement aux chromosomes nucléaires linéaires ;
- longue de 16 569 paires de bases, soit environ kilopaires de bases ;
- présente en plusieurs copies dans une même cellule.
Les deux brins se distinguent par leur composition en bases et sont traditionnellement nommés brin lourd et brin léger. Cette appellation repose sur leur différence de densité lors de leur séparation expérimentale.
Un ADN regroupé en nucléoïdes
Dans la matrice mitochondriale, l’ADNmt n’est pas libre. Il est associé à des protéines, notamment la protéine TFAM, au sein de structures appelées nucléoïdes mitochondriaux.
L’ADNmt n’est donc pas organisé en nucléosomes comme l’ADN nucléaire. Il ne possède pas les histones canoniques responsables de l’organisation de la chromatine nucléaire.
Un génome très compact
L’ADNmt humain contient 37 gènes :
- 13 gènes codent des sous-unités protéiques de la phosphorylation oxydative ;
- 22 gènes codent des ARN de transfert mitochondriaux ;
- 2 gènes codent les ARN ribosomiques mitochondriaux.
Les 13 protéines produites à partir de l’ADNmt appartiennent aux complexes I, III, IV et V de la chaîne respiratoire et de la synthèse d’ATP. Toutefois, la très grande majorité des protéines mitochondriales est codée par le génome nucléaire, synthétisée dans le cytosol puis importée dans la mitochondrie.
Cette organisation est dite compacte pour plusieurs raisons :
- les séquences non codantes sont peu abondantes ;
- les gènes sont très rapprochés ;
- certains gènes se chevauchent ;
- les gènes codant des protéines ne comportent pas d’introns ;
- de longs transcrits contenant plusieurs ARN sont produits avant d’être découpés.
Cette région comprend la boucle D, ou boucle de déplacement. Elle constitue l’essentiel de la portion non codante de l’ADNmt. La compacité ne signifie donc pas une absence totale de séquences régulatrices, mais une proportion très faible de séquences non codantes par rapport au génome nucléaire.
Le code génétique mitochondrial présente par ailleurs quelques différences avec le code génétique utilisé dans le cytosol. Un même triplet peut donc ne pas avoir exactement la même signification selon que la traduction est mitochondriale ou cytosolique.
Un nombre de copies variable
Une cellule contient généralement de nombreuses mitochondries, et chaque mitochondrie peut renfermer plusieurs molécules d’ADNmt. Le nombre total de copies d’ADNmt atteint ainsi plusieurs centaines à plusieurs milliers par cellule.
Ce nombre n’est pas constant. Il dépend notamment :
- du type cellulaire ;
- du nombre de mitochondries ;
- des besoins énergétiques de la cellule ;
- de son état de différenciation ;
- de la multiplication ou de la dégradation des mitochondries.
Cette polyploïdie mitochondriale distingue fortement l’ADNmt des chromosomes nucléaires, présents en nombre beaucoup plus strictement contrôlé. Elle explique aussi pourquoi une mutation mitochondriale doit être envisagée à l’échelle d’une population de molécules d’ADNmt et non d’une seule paire d’allèles.
Transmission maternelle
Lors de la fécondation, le zygote reçoit l’essentiel de son cytoplasme et de ses mitochondries de l’ovocyte. Les mitochondries d’origine paternelle, apportées par le spermatozoïde, sont généralement éliminées après la fécondation.
Dans un arbre généalogique, ce mode de transmission conduit aux règles générales suivantes :
- une mère porteuse d’une mutation de l’ADNmt peut la transmettre à ses filles comme à ses fils ;
- un père porteur ne transmet habituellement pas son ADNmt à sa descendance ;
- seules les filles peuvent prolonger la transmission mitochondriale à la génération suivante.
L’ADNmt est ainsi transmis comme un ensemble essentiellement clonal, sans la recombinaison régulière qui caractérise les chromosomes homologues nucléaires lors de la méiose.
Homoplasmie et hétéroplasmie
Comme une cellule possède de nombreuses copies d’ADNmt, toutes ces copies peuvent être identiques ou non.
La proportion d’ADNmt muté constitue le taux d’hétéroplasmie.
L’hétéroplasmie peut différer entre les cellules, les tissus et les membres d’une même famille. Une mesure réalisée dans un tissu ne reflète donc pas nécessairement exactement la proportion présente dans tous les autres tissus.
Ségrégation, goulot d’étranglement et effet de seuil
Lors de la division cellulaire, les molécules d’ADNmt se répliquent puis sont réparties entre les cellules filles. Cette répartition n’est pas équivalente à la ségrégation ordonnée des chromosomes nucléaires.
Une cellule fille peut ainsi recevoir une proportion d’ADNmt muté différente de celle de la cellule mère. Au fil des divisions, certains tissus peuvent s’enrichir ou s’appauvrir en molécules mutées.
Pendant la formation des ovocytes, seule une fraction de la population d’ADNmt maternel contribue aux générations mitochondriales suivantes. Ce goulot d’étranglement mitochondrial amplifie les fluctuations du taux d’hétéroplasmie. Des ovocytes issus d’une même femme peuvent donc contenir des proportions très différentes d’ADNmt muté.
Une déficience fonctionnelle apparaît généralement lorsque la proportion de génomes mutés dépasse un seuil critique. En dessous de ce seuil, les copies fonctionnelles peuvent assurer une production énergétique suffisante. Au-dessus, la capacité compensatrice devient insuffisante.
Conséquences des mutations mitochondriales
Les mutations de l’ADNmt peuvent être des substitutions, de petites variations de séquence ou des réarrangements plus étendus, notamment des délétions. Elles peuvent altérer :
- une sous-unité de la chaîne respiratoire ;
- un ARN de transfert mitochondrial ;
- un ARN ribosomique mitochondrial ;
- une séquence nécessaire à la réplication ou à la transcription.
Une mutation touchant un ARN mitochondrial peut perturber la synthèse de plusieurs protéines, car les ARN de transfert et les ARN ribosomiques participent à l’ensemble de la traduction mitochondriale. La conséquence commune est souvent une diminution de la phosphorylation oxydative, donc de la production d’ATP.
Les tissus dont les besoins énergétiques sont élevés sont particulièrement vulnérables. Toutefois, la gravité ne dépend pas seulement du type de mutation : elle dépend aussi du taux d’hétéroplasmie, de sa distribution tissulaire et du seuil propre à chaque tissu.
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