B2 · Métabolisme intermédiaire

Bêta-oxydation des acides gras et cétogenèse

Décrire l'activation des acides gras, leur transport mitochondrial et les quatre réactions de la β-oxydation, puis en établir le bilan énergétique. Présenter la cétogenèse, ses conditions d'apparition et l'utilisation des corps cétoniques.

Biochimie structurale et métabolique7 min de lecture17 QCM corrigés

Finalité et localisation de la β-oxydation

La β-oxydation se déroule principalement dans la matrice mitochondriale. Elle fournit :

de l’acétyl-CoA, oxydé dans le cycle de Krebs ou orienté vers la cétogenèse dans le foie ;
du $\mathrm{NADH,H^+}$ et du $\mathrm{FADH_2}$ , dont la réoxydation par la chaîne respiratoire permet la synthèse d’ATP.

Les acides gras à très longue chaîne commencent toutefois leur dégradation dans les peroxysomes. La suite de leur oxydation mitochondriale dépend des mécanismes propres à ces organites, étudiés en biologie cellulaire.

Activation de l’acide gras

Un acide gras libre ne peut pas entrer directement dans la β-oxydation. Il doit d’abord être lié au coenzyme A, ce qui forme un acyl-CoA.

Le pyrophosphate est ensuite hydrolysé en deux phosphates inorganiques. Cette hydrolyse rend l’activation pratiquement irréversible. Comme l’ATP est converti en AMP, puis doit être régénéré à partir de deux phosphorylations, le coût énergétique correspond à deux équivalents ATP.

Transport mitochondrial des acides gras à longue chaîne

La membrane mitochondriale externe est accessible aux acyl-CoA, mais la membrane interne leur est imperméable. Le groupement acyle doit donc être transféré temporairement sur la carnitine.

La CPT I constitue un point majeur de contrôle. Elle est inhibée par le malonyl-CoA, intermédiaire de la biosynthèse des acides gras. Cette inhibition évite qu’une cellule synthétise et dégrade simultanément les mêmes acides gras. La formation du malonyl-CoA est détaillée dans la fiche consacrée à la biosynthèse lipidique.

Les acides gras courts et moyens peuvent franchir les membranes mitochondriales sans utiliser cette navette.

Les quatre réactions d’un tour de β-oxydation

Chaque tour raccourcit l’acyl-CoA de deux atomes de carbone et libère un acétyl-CoA. Le nouvel acyl-CoA raccourci peut alors subir un autre tour.

Première réaction : déshydrogénation

Une acyl-CoA déshydrogénase crée une double liaison entre les carbones $\alpha$ et $\beta$ . L’acyl-CoA devient un trans-énoyl-CoA, tandis que le FAD est réduit en $\mathrm{FADH_2}$ .

Cette réaction extrait deux atomes d’hydrogène et constitue la première oxydation du cycle.

Deuxième réaction : hydratation

Une énoyl-CoA hydratase ajoute une molécule d’eau sur la double liaison. Elle forme un L-β-hydroxyacyl-CoA.

L’hydratation place un groupement hydroxyle sur le carbone $\beta$ , préparant son oxydation ultérieure.

Troisième réaction : seconde déshydrogénation

Une β-hydroxyacyl-CoA déshydrogénase oxyde le groupement hydroxyle en groupement carbonyle. Le L-β-hydroxyacyl-CoA devient un β-cétoacyl-CoA, tandis que le $\mathrm{NAD^+}$ est réduit en $\mathrm{NADH,H^+}$ .

Le carbone $\beta$ porte désormais une fonction cétone, d’où le nom de β-oxydation.

Quatrième réaction : thiolyse

Une β-cétothiolase fait intervenir un coenzyme A libre et coupe la liaison entre les carbones $\alpha$ et $\beta$ . Il se forme :

un acétyl-CoA à deux carbones ;
un acyl-CoA raccourci de deux carbones.

Bilan énergétique

Pour un acide gras saturé comportant un nombre pair $n$ de carbones :

le nombre de tours est $\frac{n}{2}-1$ ;
le nombre d’acétyl-CoA formés est $\frac{n}{2}$ ;
chaque tour fournit un $\mathrm{NADH,H^+}$ et un $\mathrm{FADH_2}$ .

Avec les rendements conventionnels modernes, la réoxydation d’un $\mathrm{NADH,H^+}$ fournit environ $2{,}5$ ATP et celle d’un $\mathrm{FADH_2}$ environ $1{,}5$ ATP. L’oxydation complète d’un acétyl-CoA par le cycle de Krebs fournit environ $10$ ATP. Il faut enfin retrancher les deux équivalents ATP consommés lors de l’activation.

Exemple

Calcul du rendement énergétique de l’acide palmitique

Pour l’acide palmitique, acide gras saturé à $16$ carbones, $n = 16$ .

Nombre de tours de β-oxydation : $\frac{16}{2}-1 = 7$ .
Nombre d’acétyl-CoA formés : $\frac{16}{2} = 8$ .
Rendement des $8$ acétyl-CoA dans le cycle de Krebs : $8 \times 10 = 80$ équivalents ATP.
Rendement des coenzymes réduits produits lors des $7$ tours : $7 \times (2{,}5 + 1{,}5) = 28$ équivalents ATP.
Coût de l’activation : $2$ équivalents ATP.

Le rendement total est donc $80 + 28 - 2 = 106$ équivalents ATP.

L’oxydation complète d’une molécule d’acide palmitique fournit ainsi $106$ équivalents ATP, en tenant compte du coût de son activation.

Cette relation suppose une chaîne saturée et paire ainsi qu’une oxydation complète. Les doubles liaisons des acides gras insaturés modifient certaines étapes et diminuent le rendement. Une chaîne impaire donne finalement un propionyl-CoA à trois carbones, qui nécessite une voie complémentaire.

Cétogenèse hépatique

Les corps cétoniques sont l’acétoacétate, le β-hydroxybutyrate et l’acétone. Le β-hydroxybutyrate n’est pas chimiquement une cétone, mais il est regroupé avec les corps cétoniques en raison de son origine et de son devenir métabolique communs.

La cétogenèse devient importante lorsque la β-oxydation hépatique fournit beaucoup d’acétyl-CoA alors que sa consommation par le cycle de Krebs est limitée. Cette situation apparaît lors d’une faible disponibilité glucidique, associée à une baisse de l’insuline et à une élévation du glucagon. La mobilisation des réserves lipidiques augmente alors l’arrivée d’acides gras au foie.

Dans le même temps, l’oxaloacétate est orienté vers la néoglucogenèse. Sa moindre disponibilité ralentit la condensation avec l’acétyl-CoA dans le cycle de Krebs. L’acétyl-CoA s’accumule donc et alimente la cétogenèse.

Réactions de formation

Deux acétyl-CoA se condensent en acétoacétyl-CoA sous l’action d’une thiolase.
L’acétoacétyl-CoA reçoit un troisième acétyl-CoA et forme le 3-hydroxy-3-méthylglutaryl-CoA, ou HMG-CoA, grâce à la HMG-CoA synthase mitochondriale.
La HMG-CoA lyase libère un acétyl-CoA et forme l’acétoacétate.
L’acétoacétate est soit réduit en β-hydroxybutyrate, soit décarboxylé en acétone.

Le rapport entre β-hydroxybutyrate et acétoacétate dépend de l’état d’oxydoréduction mitochondrial, notamment du rapport entre $\mathrm{NADH,H^+}$ et $\mathrm{NAD^+}$ . L’acétone est volatile et constitue une forme minoritaire non utilisable pour produire de l’énergie.

Utilisation des corps cétoniques

Les corps cétoniques sont hydrosolubles et circulent sans nécessiter de lipoprotéines. Dans les tissus pourvus de mitochondries :

le β-hydroxybutyrate est oxydé en acétoacétate avec formation de $\mathrm{NADH,H^+}$ ;
l’acétoacétate reçoit le coenzyme A du succinyl-CoA grâce à la thiophorase ;
l’acétoacétyl-CoA formé est scindé en deux acétyl-CoA ;
ces acétyl-CoA sont oxydés dans le cycle de Krebs.

Le foie produit les corps cétoniques mais ne peut pas les utiliser, car il ne possède pas de thiophorase. Les érythrocytes ne peuvent pas non plus les oxyder puisqu’ils sont dépourvus de mitochondries.

Comparaison

Cétogenèse et cétolyse

Critère	Cétogenèse	Cétolyse
Localisation cellulaire	mitochondrie hépatique	mitochondrie extra-hépatique
Finalité	produire des corps cétoniques	produire de l’acétyl-CoA
Substrat principal	acétyl-CoA	acétoacétate ou β-hydroxybutyrate
Enzyme distinctive	HMG-CoA synthase mitochondriale	thiophorase

Une production modérée constitue une adaptation au manque de glucose. En revanche, une accumulation excessive des corps cétoniques acides peut abaisser le pH sanguin et provoquer une acidocétose.

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