B2 · Métabolisme intermédiaire
Cycle de Krebs et réactions anaplérotiques
Décrire l'entrée de l'acétyl-CoA dans le cycle de Krebs, ses réactions, ses coenzymes réduits et son bilan énergétique. Présenter son rôle de plaque tournante métabolique, ses apports anaplérotiques et sa régulation.
Biochimie structurale et métabolique7 min de lecture17 QCM corrigés
Organisation générale du cycle
Le cycle de Krebs, aussi appelé cycle de l’acide citrique ou cycle des acides tricarboxyliques, se déroule principalement dans la matrice mitochondriale. Une exception importante est la succinate déshydrogénase, enzyme intégrée à la membrane mitochondriale interne.
L’acétyl-CoA provient notamment de la dégradation des glucides, des acides gras et de certains acides aminés. La formation de ces précurseurs relève des fiches voisines consacrées à la glycolyse, à la bêta-oxydation et au métabolisme des acides aminés.
Le cycle n’utilise pas directement le dioxygène. Il dépend néanmoins d’un fonctionnement aérobie, car le et le formés doivent être réoxydés par la chaîne respiratoire, dont le dioxygène est l’accepteur final d’électrons.
Entrée de l’acétyl-CoA
L’acétyl-CoA apporte un groupement acétyle à deux atomes de carbone. Celui-ci se condense avec l’oxaloacétate, intermédiaire à quatre carbones, pour former le citrate, composé à six carbones. L’oxaloacétate n’est donc pas consommé définitivement puisqu’il est régénéré à la fin du cycle.
La réaction est catalysée par la citrate synthase. L’hydrolyse de la liaison thioester de l’acétyl-CoA rend la réaction fortement favorable et pratiquement irréversible dans les conditions cellulaires.
Le cycle ne peut fonctionner que si la quantité d’oxaloacétate disponible est suffisante. L’acétyl-CoA ne peut donc pas être oxydé indépendamment de l’état des intermédiaires du cycle.
Les huit réactions du cycle
1. Formation du citrate
La citrate synthase condense l’acétyl-CoA et l’oxaloacétate. Le citrate contient six carbones et porte une fonction alcool peu favorable à une oxydation directe.
2. Isomérisation du citrate
L’aconitase transforme réversiblement le citrate en isocitrate par une déshydratation suivie d’une réhydratation. Cette isomérisation déplace la fonction alcool et prépare son oxydation.
3. Première décarboxylation oxydative
L’isocitrate déshydrogénase oxyde l’isocitrate, réduit un en , puis élimine un . Elle produit l’alpha-cétoglutarate, composé à cinq carbones.
4. Deuxième décarboxylation oxydative
Le complexe alpha-cétoglutarate déshydrogénase transforme l’alpha-cétoglutarate en succinyl-CoA. La réaction libère un second et produit un autre .
Ce complexe utilise plusieurs coenzymes, dont le pyrophosphate de thiamine, le lipoamide, le coenzyme A, le FAD et le NAD+. Sa réaction est pratiquement irréversible.
5. Phosphorylation au niveau du substrat
La succinyl-CoA synthétase transforme le succinyl-CoA en succinate. L’énergie de la liaison thioester permet la formation directe d’un GTP à partir de GDP et de phosphate inorganique.
Le GTP est énergétiquement équivalent à l’ATP et peut lui transférer son phosphate terminal.
6. Oxydation du succinate
La succinate déshydrogénase oxyde le succinate en fumarate et réduit le FAD en . Elle constitue également le complexe II de la chaîne respiratoire, ce qui relie directement le cycle de Krebs au transfert mitochondrial des électrons.
7. Hydratation du fumarate
La fumarase ajoute une molécule d’eau au fumarate pour former le malate. Cette réaction réversible prépare la dernière oxydation.
8. Régénération de l’oxaloacétate
La malate déshydrogénase oxyde le malate en oxaloacétate et forme un troisième . Bien que cette réaction soit isolément défavorable, l’utilisation immédiate de l’oxaloacétate par la citrate synthase déplace l’ensemble vers la poursuite du cycle.
Bilan énergétique
Un tour produit donc trois , un et un GTP. Leur réoxydation par la phosphorylation oxydative correspond approximativement à ATP équivalents par acétyl-CoA.
Une plaque tournante métabolique
Le cycle est catabolique puisqu’il oxyde l’acétyl-CoA. Il est aussi anabolique, car plusieurs intermédiaires peuvent quitter le cycle pour alimenter des synthèses :
- le citrate peut fournir des unités carbonées à la synthèse lipidique ;
- l’alpha-cétoglutarate et l’oxaloacétate sont liés au métabolisme des acides aminés ;
- le succinyl-CoA participe à certaines biosynthèses ;
- le malate et l’oxaloacétate peuvent contribuer à la néoglucogenèse.
Ces détournements diminuent la quantité d’intermédiaires disponibles. Sans compensation, le flux du cycle ralentirait même en présence d’acétyl-CoA.
Réactions anaplérotiques
La réaction anaplérotique majeure est la carboxylation du pyruvate en oxaloacétate par la pyruvate carboxylase mitochondriale. Elle consomme de l’ATP et du bicarbonate, utilise la biotine comme coenzyme et est activée par l’acétyl-CoA.
Cette activation a une logique fonctionnelle : une accumulation d’acétyl-CoA signale que son entrée dans le cycle est limitée. La production d’oxaloacétate permet alors d’augmenter la capacité d’acceptation du groupement acétyle.
D’autres apports résultent du métabolisme des acides aminés, qui peut former de l’alpha-cétoglutarate, du succinyl-CoA, du fumarate ou de l’oxaloacétate. Le propionyl-CoA issu de certains substrats rejoint également le cycle sous forme de succinyl-CoA. Les réactions détaillées appartiennent aux fiches consacrées aux lipides et aux acides aminés.
Régulation du flux
La vitesse du cycle s’adapte à la demande énergétique. Un rapport élevé entre ATP et ADP traduit une charge énergétique forte et ralentit le cycle. À l’inverse, l’ADP favorise l’oxydation des substrats.
Les principaux points de contrôle correspondent aux réactions fortement favorables :
- la citrate synthase est freinée par une charge énergétique élevée et par l’accumulation de certains produits ;
- l’isocitrate déshydrogénase est activée par l’ADP et inhibée par l’ATP et le NADH ;
- l’alpha-cétoglutarate déshydrogénase est inhibée par le NADH et le succinyl-CoA.
Le calcium peut activer des déshydrogénases mitochondriales dans les cellules dont l’activité augmente brutalement, reliant ainsi la demande fonctionnelle à la production d’énergie.
La disponibilité en dépend de la chaîne respiratoire. Si le NADH n’est plus efficacement réoxydé, il s’accumule, le rapport augmente et les déshydrogénases du cycle ralentissent. La disponibilité en oxaloacétate et en acétyl-CoA constitue un autre niveau de contrôle.
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