B2 · Métabolisme intermédiaire
Biosynthèse des acides gras et des lipides de réserve
Décrire la lipogenèse à partir de l'acétyl-CoA cytosolique, son rendement et sa régulation. Relier la synthèse des triglycérides à leur exportation et à leur stockage dans le tissu adipeux.
Biochimie structurale et métabolique7 min de lecture17 QCM corrigés
Finalité et localisation de la lipogenèse
La synthèse des acides gras se déroule principalement dans le cytosol des hépatocytes et des adipocytes. Elle est favorisée lorsque les apports énergétiques et glucidiques dépassent les besoins immédiats de la cellule. Le carbone excédentaire peut alors être converti en acides gras, puis en triglycérides, forme concentrée de réserve énergétique.
Le précurseur direct est l’acétyl-CoA cytosolique. Or l’acétyl-CoA produit dans la mitochondrie ne traverse pas directement la membrane mitochondriale interne. Ses unités carbonées doivent donc être exportées sous une autre forme.
Production de l’acétyl-CoA cytosolique
Dans la matrice mitochondriale, l’acétyl-CoA se condense avec l’oxaloacétate pour former du citrate. Lorsque l’énergie cellulaire est abondante, le citrate est exporté vers le cytosol par un transporteur spécifique. L’ATP-citrate lyase y clive le citrate en acétyl-CoA et oxaloacétate, avec consommation d’ATP.
L’oxaloacétate cytosolique est réduit en malate. Le malate peut rejoindre la mitochondrie ou être converti en pyruvate par l’enzyme malique. Cette dernière réaction produit du NADPH, coenzyme réducteur nécessaire à la synthèse des acides gras. Le pyruvate retourne ensuite dans la mitochondrie.
Formation du malonyl-CoA
La première réaction engagée et limitante est catalysée par l’acétyl-CoA carboxylase, ou ACC. Cette enzyme ajoute temporairement un dioxyde de carbone à l’acétyl-CoA pour former le malonyl-CoA. Elle utilise de l’ATP et la biotine, coenzyme qui transporte le groupement carboxyle.
La carboxylation consomme de l’énergie, mais le dioxyde de carbone ajouté est ensuite libéré lors de la condensation. Cette décarboxylation rend l’allongement de la chaîne carbonée thermodynamiquement favorable.
Synthèse du palmitate par la synthase des acides gras
La synthase des acides gras, abrégée FAS, possède plusieurs activités catalytiques réunies dans un même complexe. La chaîne en formation reste liée à l’enzyme par la protéine porteuse d’acyle, ou ACP, dont le groupement prosthétique mobile transporte les intermédiaires entre les différents sites catalytiques.
Un groupement acétyle sert d’amorce. Chaque malonyl-CoA fournit ensuite deux atomes de carbone à la chaîne, car son troisième carbone est éliminé sous forme de dioxyde de carbone.
Après sept cycles, la chaîne atteint seize atomes de carbone. Une thioestérase la libère sous forme de palmitate, acide gras saturé à seize carbones. Le palmitate peut ensuite être allongé ou désaturé, principalement dans le réticulum endoplasmique.
Coût énergétique et réducteur
La formation d’un palmitate mobilise huit acétyl-CoA au total : un fournit l’amorce et sept sont convertis en sept malonyl-CoA. Elle consomme sept ATP au niveau de l’ACC et quatorze NADPH au niveau de la FAS.
Régulation de la synthèse des acides gras
L’ACC constitue le principal point de contrôle. Sa régulation coordonne l’état énergétique, l’abondance des précurseurs et les signaux hormonaux.
Régulation allostérique et covalente
Le citrate active l’ACC et favorise son organisation sous une forme enzymatiquement active. Il signale à la fois l’abondance des unités carbonées et la saturation des besoins oxydatifs mitochondriaux.
À l’inverse, les acyl-CoA à longue chaîne, notamment le palmitoyl-CoA, exercent une rétro-inhibition. L’accumulation du produit final ralentit ainsi sa propre synthèse.
La phosphorylation de l’ACC diminue son activité. Elle est notamment assurée par l’AMPK, protéine kinase activée lorsque l’énergie cellulaire devient insuffisante. La déphosphorylation réactive l’enzyme.
Régulation hormonale et transcriptionnelle
L’insuline favorise la lipogenèse en stimulant la déphosphorylation de l’ACC et en augmentant à plus long terme l’expression de l’ATP-citrate lyase, de l’ACC et de la FAS. Les facteurs de transcription SREBP-1c et ChREBP participent à cette adaptation à l’abondance glucidique.
Le glucagon et les catécholamines s’opposent à cette orientation métabolique en favorisant la phosphorylation inhibitrice de l’ACC.
Le malonyl-CoA inhibe aussi la carnitine-palmitoyltransférase 1, qui contrôle l’entrée mitochondriale des acides gras. Ainsi, une synthèse active empêche leur dégradation simultanée. Le mécanisme détaillé de la bêta-oxydation appartient à la fiche qui lui est consacrée.
Synthèse des triglycérides
Avant leur estérification, les acides gras sont activés en acyl-CoA par une acyl-CoA synthétase. Cette activation transforme l’ATP en AMP et pyrophosphate, ce qui correspond à la consommation de deux liaisons phosphates riches en énergie.
Le squelette carboné est fourni par le glycérol-3-phosphate. Dans le foie, celui-ci peut provenir du glycérol ou d’un intermédiaire glucidique. Dans l’adipocyte, il provient principalement du métabolisme du glucose, car l’activité de la glycérol kinase y est faible.
Deux acyl-CoA sont successivement fixés au glycérol-3-phosphate, ce qui forme d’abord un lysophosphatidate puis un phosphatidate. Une phosphatase retire le phosphate pour produire un diacylglycérol. Enfin, la diacylglycérol acyltransférase ajoute un troisième acyl-CoA et forme le triglycéride.
Export hépatique et stockage adipocytaire
Le foie peut incorporer les triglycérides nouvellement synthétisés dans des lipoprotéines de très faible densité, ou VLDL. Leur assemblage associe les triglycérides à des phospholipides, du cholestérol et l’apolipoprotéine B100. Le détail des classes et du métabolisme des lipoprotéines relève de la fiche consacrée au transport sanguin des lipides.
Dans les capillaires du tissu adipeux, la lipoprotéine lipase hydrolyse les triglycérides circulants. Les acides gras libérés pénètrent dans les adipocytes, y sont réactivés en acyl-CoA puis réestérifiés avec du glycérol-3-phosphate.
Les triglycérides sont stockés dans des gouttelettes lipidiques cytosoliques entourées d’une monocouche de phospholipides et de protéines, notamment les périlipines. L’insuline coordonne ce stockage en augmentant l’entrée du glucose, la disponibilité du glycérol-3-phosphate et l’activité de la lipoprotéine lipase adipocytaire, tout en freinant la mobilisation des réserves.
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