B4 · Cycle et destin cellulaires
Cyclines, CDK et contrôle moléculaire de la progression
Décrire la variation cyclique des cyclines et l'activation des kinases dépendantes des cyclines. Présenter les inhibiteurs, les suppresseurs de tumeur impliqués et la réponse aux dommages de l'ADN.
Biologie cellulaire6 min de lecture17 QCM corrigés
Principe du contrôle cycline–CDK
Les phases , , et , ainsi que l’organisation générale des points de contrôle, constituent le cadre temporel étudié dans la fiche dédiée au cycle cellulaire. Leur enchaînement dépend de complexes protéiques dont l’activité apparaît puis disparaît à des moments précis.
La phosphorylation modifie l’activité, la localisation, les interactions ou la stabilité des protéines cibles. Chaque complexe cycline–CDK déclenche ainsi un programme moléculaire particulier.
Les CDK sont présentes à une concentration relativement stable. À l’inverse, les cyclines sont synthétisées puis dégradées de manière périodique. La variation cyclique de leur concentration impose donc une variation cyclique de l’activité des CDK.
Activation et inhibition d’une CDK
La simple présence d’une CDK ne suffit pas à la rendre active. Son activation résulte de plusieurs mécanismes combinés.
Liaison de la cycline
Dans une CDK isolée, une région appelée boucle d’activation masque partiellement le site catalytique. La liaison de la cycline déplace cette boucle, rend le site plus accessible et contribue à la reconnaissance des substrats.
Phosphorylations régulatrices
La kinase activatrice des CDK, ou CAK, phosphoryle un résidu thréonine de la boucle d’activation. Cette phosphorylation stabilise la conformation active du complexe.
À l’inverse, la kinase Wee1 ajoute une phosphorylation inhibitrice sur CDK1. La phosphatase Cdc25 retire cette phosphorylation et permet l’activation du complexe cycline B–CDK1.
Lorsque CDK1 commence à s’activer, elle stimule Cdc25 et inhibe Wee1. Cette double boucle de rétroactivation transforme une activation progressive en transition rapide et coordonnée vers la phase .
Contrôle de la transition entre et
La progression initiale en dépend de signaux extracellulaires favorisant la prolifération, appelés signaux mitogènes. Ils augmentent notamment l’expression des cyclines D, qui activent CDK4 et CDK6.
Le couple Rb–E2F
Au début de , Rb peu phosphorylée se lie à E2F et limite son activité. Les complexes cycline D–CDK4 ou CDK6 phosphorylent progressivement Rb. Le complexe cycline E–CDK2 accentue ensuite cette phosphorylation, ce qui libère E2F.
E2F stimule alors la transcription de gènes nécessaires à la phase , notamment ceux codant les cyclines E et A. La production de cycline E renforce l’activité de CDK2 et favorise une phosphorylation supplémentaire de Rb : cette rétroactivation rend l’engagement dans le cycle plus difficilement réversible.
Inhibiteurs des CDK
Deux familles principales assurent cette inhibition.
Les protéines p21 et p27 peuvent aussi participer à l’assemblage de certains complexes cycline D–CDK4 ou CDK6. Leur effet dépend donc du complexe concerné, de leur concentration et de leur localisation cellulaire.
Dégradation des cyclines et irréversibilité
L’arrêt d’un signal cycline–CDK repose largement sur la destruction sélective de la cycline. Celle-ci est marquée par des chaînes d’ubiquitine, petite protéine servant ici de signal de dégradation, puis détruite par le protéasome, complexe protéolytique intracellulaire.
Deux ligases d’ubiquitine jouent un rôle majeur :
- le complexe SCF reconnaît plusieurs protéines préalablement phosphorylées, notamment certaines cyclines et certains inhibiteurs de CDK ;
- le complexe promoteur de l’anaphase, ou APC/C, provoque notamment la dégradation des cyclines A et B.
La disparition de la cycline B inactive CDK1 et participe à la sortie de la phase . La synthèse périodique des cyclines crée donc l’activité, tandis que leur destruction impose son extinction et réinitialise le système.
Réponse aux dommages de l’ADN
Un ADN endommagé ne doit pas être répliqué ni transmis aux cellules filles. Des voies de signalisation ralentissent donc le cycle afin de laisser du temps aux systèmes de réparation, étudiés dans la partie consacrée à l’intégrité du génome.
Détection et transmission du signal
ATM et ATR phosphorylent des protéines relais. ATM active préférentiellement Chk2, tandis qu’ATR active préférentiellement Chk1. Ces kinases réduisent l’activité des complexes cycline–CDK par plusieurs voies :
- inhibition ou dégradation des phosphatases Cdc25 ;
- maintien des phosphorylations inhibitrices portées par les CDK ;
- diminution de l’initiation de nouvelles zones de réplication ;
- stabilisation du suppresseur de tumeur p53.
Axe p53–p21
En l’absence de stress, p53 est maintenue à une faible concentration par MDM2, une ligase d’ubiquitine qui favorise sa dégradation. Après un dommage de l’ADN, les phosphorylations dépendantes d’ATM, d’ATR, de Chk1 ou de Chk2 stabilisent p53.
p53 stimule alors la transcription du gène codant p21. L’inhibiteur p21 bloque notamment les complexes cycline E–CDK2 et cycline A–CDK2, ce qui freine la transition et la progression en phase .
À la transition , l’inhibition de Cdc25 maintient CDK1 sous une forme phosphorylée inactive. La cellule n’entre donc pas en phase tant que le signal de dommage persiste.
Si les lésions sont réparées, les signaux inhibiteurs diminuent et le cycle peut reprendre. Si elles persistent, p53 peut contribuer à orienter la cellule vers une sénescence durable ou une apoptose, mécanismes traités dans leurs fiches respectives.
Suppresseurs de tumeur et dérégulation du cycle
Rb, p53, p16 et p21 constituent des freins majeurs. Leur perte réduit la capacité de la cellule à arrêter le cycle devant une stimulation insuffisante ou un ADN endommagé. Inversement, une activité excessive des cyclines D, de CDK4 ou de CDK6 favorise la phosphorylation de Rb et la libération inappropriée d’E2F.
Le contrôle moléculaire du cycle résulte donc d’un équilibre entre accélérateurs, complexes cycline–CDK, et freins, inhibiteurs de CDK et suppresseurs de tumeur.
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