B11 · Conception et développement
Développement préclinique : pharmacologie et toxicologie
Présenter les études précliniques in vitro et in vivo et les informations qu'elles apportent avant l'administration à l'homme. Décrire l'évaluation de la toxicité et la détermination de la première dose.
Médicament et produits de santé8 min de lecture17 QCM corrigés
Finalité du développement préclinique
Le développement préclinique transforme une substance active potentielle en un candidat suffisamment documenté pour envisager une étude chez l'être humain. Il doit répondre à trois questions principales :
- la substance produit-elle l'effet biologique recherché selon un mécanisme cohérent ?
- quelles concentrations et quelles expositions sont nécessaires pour obtenir cet effet ?
- à partir de quelles doses apparaissent des effets indésirables, dans quels organes et avec quelle réversibilité ?
Ces réponses reposent sur des études in vitro, effectuées sur des systèmes biologiques isolés, et in vivo, conduites sur un organisme entier. Les résultats précliniques ne prouvent ni l'efficacité clinique ni l'absence de toxicité chez l'être humain. Ils réduisent l'incertitude et permettent de construire une première administration aussi prudente que possible.
Pharmacologie préclinique
Pharmacologie primaire
Les essais in vitro déterminent si la substance interagit réellement avec sa cible. Ils caractérisent son affinité, sa puissance, son efficacité maximale et la relation entre sa concentration et l'intensité de l'effet. Ils évaluent également sa sélectivité vis-à-vis de cibles moléculaires proches.
Les études in vivo recherchent ensuite si cet effet persiste dans un organisme entier. Elles relient la dose administrée, l'exposition obtenue et la réponse biologique. Elles permettent ainsi d'établir une relation pharmacocinétique-pharmacodynamique : la pharmacocinétique décrit ce que l'organisme fait à la substance, tandis que la pharmacodynamie décrit ce que la substance fait à l'organisme.
Pharmacologie secondaire et pharmacologie de sécurité
La recherche d'activités hors cible permet d'anticiper certains effets indésirables. Elle associe des essais de liaison à différentes cibles, des mesures fonctionnelles cellulaires et, lorsque cela est nécessaire, des études intégrées.
La pharmacologie de sécurité se distingue de la toxicologie générale par son orientation fonctionnelle. Elle recherche notamment des modifications immédiates de l'activité électrique cardiaque, de la pression artérielle, de la ventilation, du comportement ou de l’activité motrice.
Exposition et devenir de la substance
Les études précliniques caractérisent l'absorption, la distribution, le métabolisme et l'élimination de la substance. Leur présentation détaillée relève de la fiche consacrée à la pharmacocinétique ; ici, elles servent surtout à interpréter les effets observés.
La dose administrée n'est pas à elle seule un indicateur suffisant. Il faut connaître l'exposition systémique, décrite notamment par :
- la concentration maximale, notée ;
- l'aire sous la courbe des concentrations en fonction du temps, notée ASC ;
- la durée pendant laquelle les tissus sont exposés ;
- la présence éventuelle de métabolites actifs ou toxiques.
Une absence de toxicité n'est informative que si l'exposition obtenue est connue et suffisante.
Évaluation toxicologique
Une substance peut donc présenter un danger sans entraîner le même niveau de risque à toutes les doses. L'évaluation toxicologique établit la relation entre la dose, l'exposition, la durée de traitement et les lésions observées.
Toxicité générale
Les études de toxicité à dose unique décrivent les effets suivant une administration isolée. Les études à doses répétées recherchent les conséquences d'une exposition prolongée et sont conçues en cohérence avec la durée et la voie d'administration envisagées chez l'être humain.
Elles évaluent :
- les signes cliniques et les fonctions physiologiques ;
- les paramètres sanguins et biochimiques ;
- les modifications de masse des organes ;
- les lésions macroscopiques et microscopiques ;
- les organes cibles de la toxicité ;
- la persistance ou la réversibilité des effets après l'arrêt de l'exposition.
La toxicocinétique mesure les concentrations de la substance au cours de ces études. Elle vérifie que l'exposition augmente avec la dose et relie les lésions observées à l'exposition réellement atteinte.
Toxicités particulières
L'évaluation est complétée selon la nature du produit, la population visée et la durée prévue d'utilisation :
- la génotoxicité recherche une atteinte de l'ADN ou des chromosomes ;
- la toxicité sur la reproduction et le développement étudie la fertilité, le développement embryonnaire et fœtal ainsi que le développement après la naissance ;
- la cancérogénicité recherche la capacité à favoriser l'apparition de tumeurs lors d'expositions prolongées ;
- la tolérance locale étudie les lésions au site d'administration ;
- l'immunotoxicité recherche une altération ou une activation indésirable du système immunitaire.
Toutes ces études ne sont pas nécessairement achevées avant la première administration humaine. Leur calendrier dépend de la durée de l'essai clinique, de la population incluse et du risque propre au produit.
Qualité et éthique des études
Les études toxicologiques réglementaires sont conduites selon les bonnes pratiques de laboratoire, qui imposent des procédures documentées, une traçabilité des données, un contrôle de qualité et l'archivage des résultats.
L'utilisation d'animaux suit le principe des trois R :
- Remplacer l'animal lorsque des méthodes non animales permettent d'obtenir l'information requise.
- Réduire le nombre d'animaux au minimum compatible avec une conclusion fiable.
- Raffiner les procédures afin de limiter la douleur, la détresse et les atteintes durables.
Seuils toxicologiques et marge de sécurité
La DSENO n'est pas une limite absolue entre innocuité et toxicité. Elle dépend des doses choisies, de la sensibilité des méthodes, de l'espèce, de la durée d'étude et des critères retenus pour qualifier un effet d'indésirable.
La marge de sécurité compare l'exposition associée à la toxicité chez l'animal à l'exposition prévue chez l'être humain. Une comparaison fondée sur l'ASC ou sur est souvent plus pertinente qu'une simple comparaison en masse de substance par kilogramme.
Détermination de la première dose chez l'être humain
La première dose doit être assez faible pour limiter le risque, tout en permettant une progression rationnelle de l'étude. Sa détermination associe les résultats toxicologiques, les données pharmacologiques, l'exposition prévue et les incertitudes de transposition entre espèces.
Approche fondée sur la DSENO
La DSENO obtenue dans l'espèce pertinente est convertie en dose équivalente humaine. Cette conversion tient compte des différences de taille corporelle, de métabolisme ou d'exposition. Un facteur de sécurité est ensuite appliqué.
Le facteur de sécurité augmente lorsque persistent des incertitudes concernant la gravité ou l'irréversibilité des lésions, la pente de la relation dose-effet, la variabilité entre espèces, la présence de métabolites particuliers ou la qualité des données disponibles.
Approche fondée sur l'effet biologique minimal anticipé
Cette approche est particulièrement importante lorsqu'une faible occupation de la cible peut déclencher une réponse intense ou durable. Elle tient compte des données in vitro humaines, de la relation concentration-effet, de l'affinité pour la cible et des prévisions pharmacocinétiques.
L'organisation de l'administration, la surveillance des participants et l'augmentation ultérieure des doses relèvent de la méthodologie des essais cliniques.
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