B11 · Conception et développement
Pharmacomodulation et relation structure–activité
Expliquer comment la modification d'un groupement modifie l'affinité, la sélectivité et les propriétés physicochimiques d'une molécule. Introduire la notion de pharmacophore et la démarche d'optimisation.
Médicament et produits de santé8 min de lecture17 QCM corrigés
De la structure chimique à l'activité biologique
La pharmacomodulation consiste à modifier méthodiquement la structure d'une molécule active afin d'améliorer son profil. Elle intervient après l'identification d'une molécule de départ par le criblage, étudié dans la fiche précédente, et avant les évaluations pharmacologiques et toxicologiques du développement préclinique.
La molécule initialement retenue constitue une tête de série. Elle possède une activité intéressante, mais son profil est rarement optimal. Chaque analogue est obtenu en ne modifiant, si possible, qu'un nombre limité de caractéristiques. La comparaison des activités permet alors d'attribuer l'effet observé à la modification introduite.
L'activité globale ne dépend pas uniquement de la reconnaissance de la cible. Une molécule doit aussi atteindre cette cible sous une forme active, rester suffisamment stable et ne pas interagir excessivement avec d'autres constituants biologiques.
Reconnaissance moléculaire et pharmacophore
Une molécule se lie à sa cible grâce à la complémentarité entre leurs formes, leurs distributions de charges et leurs possibilités d'interactions non covalentes. Les liaisons hydrogène, les interactions électrostatiques, les interactions hydrophobes et les forces de dispersion contribuent ensemble à la stabilisation du complexe.
Le pharmacophore n'est donc pas nécessairement une suite précise d'atomes. Il correspond à une disposition spatiale de fonctions capables d'établir les interactions essentielles avec la cible. Des structures chimiques différentes peuvent présenter un pharmacophore comparable si elles reproduisent cette disposition.
Une molécule active comprend généralement :
- des éléments pharmacophores, directement impliqués dans la reconnaissance ou l'activation de la cible ;
- une charpente moléculaire, qui maintient ces éléments dans une géométrie favorable ;
- des groupements modulants, qui influencent l'affinité, la sélectivité, la solubilité, la stabilité ou le devenir dans l'organisme.
La suppression ou le déplacement d'un élément essentiel peut abolir l'activité. À l'inverse, une partie de la molécule éloignée des interactions principales peut être modifiée sans perte d'activité et servir de point d'optimisation.
Effets d'une modification sur l'affinité
L'affinité dépend de l'équilibre entre les interactions favorables formées avec la cible et les coûts énergétiques imposés par la liaison. Ces coûts comprennent notamment la perte de liberté de mouvement, la déformation éventuelle de la molécule et la rupture des interactions avec le solvant.
Une diminution de correspond à une affinité plus élevée et à une énergie libre de liaison plus favorable.
Plusieurs types de modifications structurales peuvent agir sur l'affinité :
- une modification stérique change la taille ou la forme de la molécule et peut améliorer ou empêcher son ajustement au site de liaison ;
- une modification électronique redistribue les charges et modifie la force des interactions polaires ;
- une modification de la flexibilité influence la capacité à adopter la conformation reconnue ;
- une modification stéréochimique change l'orientation tridimensionnelle des groupements ;
- le remplacement d'une fonction peut conserver certaines interactions tout en modifiant la stabilité ou l'ionisation.
Une rigidification peut favoriser l'affinité lorsqu'elle préorganise la molécule dans sa conformation active. Elle peut au contraire la diminuer si elle empêche l'adaptation au site de liaison.
Sélectivité et interactions hors cible
La sélectivité est une notion comparative. Une forte affinité pour une cible ne garantit pas, à elle seule, une forte sélectivité : la molécule peut aussi posséder une forte affinité pour plusieurs autres cibles.
La modification d'un groupement orienté vers une région propre à la cible recherchée peut accroître la différence d'affinité entre cibles. À l'inverse, le renforcement d'une interaction avec un motif très répandu parmi plusieurs protéines peut augmenter l'affinité sans améliorer la sélectivité.
Les notions d'agonisme, d'antagonisme, d'efficacité et de relation dose–effet relèvent de la pharmacodynamie et sont développées dans le sous-bloc correspondant.
Modification des propriétés physicochimiques
La structure détermine aussi le comportement de la molécule dans les milieux aqueux et lipidiques.
L'ajout de fonctions polaires ou ionisables tend à renforcer les interactions avec l'eau et peut améliorer la solubilité. Une lipophilie accrue peut favoriser le passage à travers certaines membranes, mais une lipophilie excessive peut réduire la solubilité, augmenter la fixation non spécifique et favoriser l'accumulation dans les compartiments lipidiques.
L'ionisation dépend des fonctions acides ou basiques, de leur , qui caractérise leur tendance à céder ou capter un proton, et du pH du milieu. La forme ionisée est généralement plus soluble dans l'eau, tandis que la forme non ionisée diffuse plus facilement à travers les membranes lipidiques. Modifier un environnement électronique peut déplacer le sans remplacer directement la fonction ionisable.
La taille moléculaire, le nombre de liaisons capables de tourner et la surface polaire influencent également la diffusion, la solubilité et la reconnaissance par les protéines. La structure peut enfin modifier la stabilité chimique et la stabilité métabolique, c'est-à-dire la résistance de la molécule à sa transformation.
Démarche d'optimisation
L'optimisation suit des cycles successifs de conception, synthèse, mesure et interprétation. Les résultats obtenus lors d'un cycle orientent les modifications du cycle suivant.
La relation structure–activité est d'abord qualitative lorsqu'elle classe les modifications comme favorables, tolérées ou défavorables. Elle devient quantitative lorsqu'un modèle mathématique relie l'activité à des descripteurs moléculaires, tels que la lipophilie, la polarité, le volume ou certaines propriétés électroniques. Un tel modèle n'est fiable que dans le domaine structural sur lequel il a été établi.
Limites de l'interprétation
Une modification peut produire plusieurs effets simultanés. Une baisse d'activité apparente peut provenir d'une affinité moindre, mais aussi d'une solubilité insuffisante, d'une dégradation accrue ou d'une mauvaise accessibilité à la cible. L'interprétation exige donc des mesures complémentaires capables de distinguer la reconnaissance moléculaire du comportement global.
Une relation structure–activité établie sur une série chimique n'est pas automatiquement transférable à une autre série. De plus, l'optimisation peut rencontrer des objectifs contradictoires : améliorer la perméabilité peut diminuer la solubilité, et renforcer une interaction peut accroître les liaisons non spécifiques.
Les propriétés pharmacocinétiques détaillées, la toxicologie et la validation préclinique sont traitées dans les fiches qui leur sont consacrées.
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