B4 · Système endomembranaire
Lysosomes, autophagie et maladies de surcharge
Décrire le lysosome, son pH interne, ses hydrolases et leur adressage. Présenter les voies de dégradation, dont l'autophagie, et le principe des maladies de surcharge lysosomale.
Biologie cellulaire7 min de lecture17 QCM corrigés
Le lysosome, compartiment terminal de dégradation
Le lysosome reçoit des constituants provenant de l’extérieur de la cellule, de la membrane plasmique ou du cytoplasme. Il transforme ces matériaux en molécules simples qui peuvent être renvoyées vers le cytosol puis réutilisées ou éliminées. Il constitue ainsi un compartiment de digestion intracellulaire et de recyclage.
Les lysosomes sont hétérogènes par leur taille, leur forme et leur contenu, car leur aspect dépend des matériaux reçus et de leur stade de dégradation. Ils ne correspondent donc pas à une population d’organites parfaitement identiques.
Une membrane protectrice et fonctionnelle
La membrane lysosomale sépare les hydrolases du cytosol. Sa face luminale est fortement glycosylée, notamment grâce aux protéines membranaires lysosomales LAMP. Les chaînes glucidiques forment une couche protectrice qui limite l’action des enzymes sur la membrane elle-même.
Cette membrane contient également :
- une ATPase vacuolaire de type V, qui transporte des protons vers la lumière lysosomale en utilisant l’énergie fournie par l’hydrolyse de l’ATP ;
- des canaux ioniques, nécessaires à l’équilibre électrique créé par l’entrée des protons ;
- des transporteurs qui renvoient vers le cytosol les produits de la digestion, comme les acides aminés, les oses, les nucléosides et certains ions ;
- des protéines permettant la fusion du lysosome avec les compartiments qui lui apportent leur contenu.
Une rupture importante de cette membrane libère des enzymes dans le cytosol et peut participer à une altération ou à la mort de la cellule.
Acidification et hydrolases lysosomales
Un pH luminal acide
La lumière lysosomale possède un pH voisin de à , alors que le pH du cytosol est proche de la neutralité. Cette différence est produite principalement par l’ATPase vacuolaire de type V, qui accumule les ions dans le lysosome.
L’acidification remplit deux fonctions complémentaires :
- elle permet l’activité optimale des enzymes lysosomales ;
- elle limite leur activité en cas de fuite vers le cytosol, où le pH est moins favorable.
Les hydrolases acides comprennent des protéases, des nucléases, des lipases, des glycosidases, des phosphatases et des sulfatases. Leur action coordonnée permet la dégradation des protéines, des acides nucléiques, des lipides et des glucides complexes.
Adressage des hydrolases vers le lysosome
Les hydrolases lysosomales sont synthétisées dans le réticulum endoplasmique rugueux puis transitent par l’appareil de Golgi. La synthèse et la maturation générale des protéines dans ces organites sont traitées dans les fiches voisines ; ici, l’élément déterminant est le signal qui dirige spécifiquement les hydrolases vers le lysosome.
Le signal mannose-6-phosphate
Dans l’appareil de Golgi, certains résidus mannose des hydrolases reçoivent un groupement phosphate. Les enzymes marquées par le M6P sont reconnues dans le réseau trans-golgien par les récepteurs du mannose-6-phosphate.
L’acidification progressive des endosomes permet donc à la fois la dissociation entre l’enzyme et son récepteur et la maturation vers un compartiment dégradatif. Les mécanismes détaillés de bourgeonnement, de manteau vésiculaire et de fusion sont attribués à la fiche consacrée au trafic vésiculaire.
Voies d’apport des matériaux à dégrader
Le lysosome reçoit des matériaux par deux grands ensembles de voies : l’hétérophagie, qui concerne des constituants provenant de l’extérieur du cytoplasme, et l’autophagie, qui concerne des constituants cytoplasmiques.
Les molécules internalisées par endocytose progressent dans le réseau endosomal. Les particules volumineuses internalisées par phagocytose sont enfermées dans un phagosome. Endosomes et phagosomes acquièrent leur capacité de dégradation en fusionnant avec des compartiments lysosomaux.
L’autophagie
L’autophagie fonctionne à un niveau basal pour renouveler les protéines et les organites. Elle peut être augmentée lorsque les nutriments deviennent limitants ou lorsque des constituants cytoplasmiques sont endommagés. Elle fournit alors des précurseurs métaboliques tout en participant au contrôle de la qualité cellulaire.
La macroautophagie
La macroautophagie est la voie dans laquelle le matériel cytoplasmique est entouré par une membrane d’isolement appelée phagophore. L’extension et la fermeture de cette membrane forment un autophagosome, vésicule caractérisée par une double membrane.
Le compartiment résultant de la fusion et dans lequel se déroule la digestion est parfois nommé autolysosome. L’autophagie peut être non sélective ou reconnaître spécifiquement des constituants altérés grâce à des protéines adaptatrices.
Les autres formes d’autophagie
Dans la microautophagie, la membrane lysosomale se déforme directement afin d’internaliser une petite portion du cytoplasme.
Dans l’autophagie médiée par des protéines chaperonnes, certaines protéines cytosoliques sont reconnues individuellement, dépliées puis transportées à travers la membrane lysosomale. Cette voie ne forme pas d’autophagosome.
Principe des maladies de surcharge lysosomale
Le défaut moléculaire peut concerner :
- une hydrolase acide ;
- une protéine nécessaire à l’activation ou à la stabilité d’une hydrolase ;
- le marquage ou l’adressage des enzymes ;
- un transporteur de la membrane lysosomale ;
- une protéine participant au trafic ou à la fusion des compartiments.
Lorsqu’une étape manque, le substrat situé en amont n’est plus correctement dégradé. Il s’accumule, augmente le volume des lysosomes et perturbe progressivement l’architecture et le fonctionnement cellulaires. La surcharge peut également gêner l’autophagie, le renouvellement des organites et les échanges métaboliques avec le cytosol.
La gravité dépend notamment de la nature du substrat, des tissus dans lesquels il s’accumule et de l’activité résiduelle de la protéine atteinte. Une faible activité enzymatique résiduelle peut ralentir l’accumulation sans restaurer complètement le fonctionnement lysosomal.
Entre ton email pour débloquer le reste de cette fiche
Il reste 3 sections à lire — plus les QCM corrigés, l'examen blanc et le suivi. 72 h d'essai gratuit, sans carte bancaire.