B3 · Expression des gènes
Régulation transcriptionnelle : promoteurs, enhancers et facteurs de transcription
Distinguer éléments proximaux et distaux du contrôle transcriptionnel et décrire l'action des enhancers et silencers. Présenter les domaines de liaison à l'ADN des facteurs de transcription et leur intégration des voies de signalisation.
Biologie moléculaire et génome7 min de lecture17 QCM corrigés
Architecture générale du contrôle transcriptionnel
La quantité d’ARN produite à partir d’un gène dépend de l’assemblage de protéines régulatrices sur des séquences d’ADN. Ces séquences n’agissent donc pas en produisant elles-mêmes un ARN ou une protéine : elles servent de sites de reconnaissance à des facteurs capables de stimuler ou de freiner l’initiation de la transcription.
La distinction entre cis et trans repose ainsi sur la nature de l’acteur : l’élément en cis est une séquence d’ADN non diffusible, tandis que le facteur agissant en trans est une molécule diffusible dans le noyau.
La transcription proprement dite, notamment la constitution du complexe de pré-initiation et l’action de l’ARN polymérase, relève de la fiche consacrée à l’initiation, à l’élongation et à la terminaison.
Le promoteur et les éléments proximaux
Le promoteur central
Le promoteur central entoure le site d’initiation de la transcription, dont le premier nucléotide transcrit est conventionnellement noté +1. Il contient des motifs reconnus par les facteurs généraux de transcription.
Les facteurs généraux de transcription recrutent et positionnent l’ARN polymérase II. Ils forment avec elle le complexe de pré-initiation. Le promoteur central permet donc une transcription basale, mais il ne suffit généralement pas à expliquer pourquoi un gène est fortement exprimé dans une cellule et silencieux dans une autre.
Tous les promoteurs ne possèdent pas les mêmes motifs. Un motif donné n’est donc pas une caractéristique obligatoire de l’ensemble des gènes.
Les éléments proximaux
Les éléments régulateurs proximaux se situent au voisinage du promoteur central. Ils fixent des facteurs de transcription spécifiques qui augmentent ou diminuent la fréquence d’initiation.
La proximité linéaire avec le site d’initiation facilite les interactions entre ces facteurs et la machinerie basale. Leur action reste cependant combinatoire : l’activité du promoteur résulte de la combinaison des facteurs présents, et non de la fixation d’une seule protéine isolée.
Enhancers et silencers : contrôle à distance
Les enhancers
Un enhancer peut être situé en amont ou en aval du promoteur, dans une région intergénique ou à l’intérieur d’un gène. Il peut agir à grande distance et son activité est souvent relativement indépendante de son orientation par rapport au sens de transcription.
Cette action à distance est rendue possible par le repliement tridimensionnel de l’ADN. Une boucle rapproche physiquement l’enhancer du promoteur, alors même que ces deux régions peuvent être très éloignées dans la séquence linéaire. Les activateurs fixés sur l’enhancer recrutent alors des partenaires protéiques.
Le complexe Médiateur est un coactivateur multiprotéique qui établit une communication fonctionnelle entre les activateurs liés à l’ADN et la machinerie transcriptionnelle. D’autres coactivateurs rendent localement l’ADN plus accessible, mais les mécanismes de modification des histones et de méthylation de l’ADN sont développés dans la fiche consacrée à la régulation épigénétique.
Les silencers
Un répresseur peut agir de plusieurs manières :
- empêcher la fixation ou l’activité d’un activateur ;
- perturber la communication entre un enhancer et le promoteur ;
- inhiber l’assemblage ou le fonctionnement de la machinerie transcriptionnelle ;
- recruter un corépresseur, c’est-à-dire une protéine inhibitrice dépourvue de liaison spécifique directe à l’ADN ;
- favoriser localement un état de l’ADN moins accessible.
Domaines fonctionnels des facteurs de transcription
Les facteurs de transcription sont généralement modulaires : différentes parties de la protéine assurent différentes fonctions. Un facteur peut ainsi posséder un domaine de liaison à l’ADN, un domaine d’activation ou de répression et un domaine d’interaction avec d’autres protéines.
La reconnaissance est spécifique mais rarement absolue : un facteur reconnaît préférentiellement une famille de séquences proches. La séquence reconnue constitue un élément de réponse.
Principales architectures de liaison
- Le motif hélice-tour-hélice utilise une hélice de reconnaissance insérée dans le grand sillon de l’ADN. L’homéodomaine appartient à cette famille structurale.
- Le doigt de zinc est stabilisé par la coordination d’un ion zinc par certains acides aminés. Plusieurs doigts successifs peuvent augmenter la surface de contact et la spécificité.
- Le motif hélice-boucle-hélice basique associe une région basique liant l’ADN à une région permettant l’association de deux protéines.
- La fermeture à glissière à leucines favorise également la dimérisation ; une région basique voisine assure la liaison à l’ADN.
La dimérisation multiplie les possibilités de régulation. Deux facteurs peuvent former plusieurs associations, chacune possédant une affinité, une spécificité de séquence et une activité régulatrice particulières.
Intégration des voies de signalisation
Un signal extracellulaire ne modifie la transcription que s’il est converti en changement d’activité d’un facteur nucléaire. Les facteurs de transcription constituent ainsi l’un des points d’aboutissement des voies de signalisation.
Leur activité peut être contrôlée par plusieurs mécanismes :
- Modification covalente, notamment une phosphorylation modifiant leur conformation, leur stabilité ou leurs interactions.
- Translocation nucléaire, un facteur étant retenu hors du noyau puis libéré après réception du signal.
- Fixation d’un ligand, qui modifie directement la conformation d’un récepteur nucléaire agissant comme facteur de transcription.
- Association ou dissociation d’un inhibiteur, qui masque un domaine de liaison à l’ADN ou un domaine d’activation.
- Contrôle de la quantité du facteur, par régulation de sa synthèse ou de sa dégradation.
- Formation de dimères, qui change les séquences reconnues et les partenaires recrutés.
Un même enhancer contient souvent plusieurs sites de fixation. Il peut donc recevoir simultanément des informations issues de voies différentes. La transcription n’est déclenchée que si la combinaison de facteurs présents est compatible avec l’état de la cellule.
Cette intégration peut être coopérative lorsque la fixation d’un facteur favorise celle d’un autre, synergique lorsque leur effet conjoint dépasse la simple addition de leurs effets, ou antagoniste lorsqu’un facteur s’oppose à un autre. Ce fonctionnement combinatoire explique comment un nombre limité de facteurs peut produire de nombreux profils d’expression.
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