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Sommaire

  • 1Affinité d’un principe actif pour sa cible
  • 2Sélectivité et spécificité
    • 2.1Une sélectivité dépendante de l’exposition
  • 3Marge thérapeutique et index thérapeutique lock — section verrouillée
  • 4Suivi thérapeutique pharmacologique lock — section verrouillée
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B11 · Pharmacodynamie

Affinité, sélectivité et index thérapeutique

Relier affinité, sélectivité et spécificité d'un principe actif à son profil d'effets. Définir l'index thérapeutique et l'usage du suivi thérapeutique pour les marges étroites.

Médicament et produits de santé·schedule6 min de lecture·quiz15 QCM corrigés

Affinité d’un principe actif pour sa cible

Définition

Affinité

Capacité d’un principe actif à se lier à une cible moléculaire donnée. Elle traduit la stabilité du complexe formé entre la molécule et sa cible, indépendamment de l’effet produit après cette liaison.

La liaison entre un principe actif, noté LLL, et une cible libre, notée RRR, est généralement réversible. Elle conduit à la formation d’un complexe LRLRLR selon l’équilibre :

L+R⇌LRL + R \rightleftharpoons LRL+R⇌LR

L’affinité est quantifiée par la constante de dissociation à l’équilibre KDK_DKD​.

Formule

Constante de dissociation

KD=[L][R][LR]K_D = \frac{[L][R]}{[LR]}KD​=[LR][L][R]​
  • KDK_DKD​ : constante de dissociation, exprimée comme une concentration
  • [L][L][L] : concentration du principe actif libre
  • [R][R][R] : concentration de la cible libre
  • [LR][LR][LR] : concentration du complexe principe actif–cible

Un complexe stable se dissocie peu : la concentration [LR][LR][LR] est alors élevée relativement aux concentrations libres, donc KDK_DKD​ est faible. Ainsi :

  • un KDK_DKD​ faible correspond à une affinité élevée ;
  • un KDK_DKD​ élevé correspond à une affinité faible.

Dans un modèle simple comportant une seule population de cibles indépendantes, la fraction de cibles occupées dépend de la concentration libre du principe actif.

Formule

Fraction d’occupation des cibles

θ=[L]KD+[L]\theta = \frac{[L]}{K_D + [L]}θ=KD​+[L][L]​
  • θ\thetaθ : fraction des cibles occupées, sans unité
  • [L][L][L] : concentration libre du principe actif
  • KDK_DKD​ : constante de dissociation

Lorsque [L]=KD[L] = K_D[L]=KD​, la moitié des cibles est occupée et θ=0,5\theta = 0{,}5θ=0,5. Cette relation montre qu’une forte affinité permet une occupation importante à faible concentration libre.

Occupation des cibles selon l’affinité
Occupation des cibles selon l’affinité
Attention

Affinité, puissance et efficacité ne sont pas synonymes

L’affinité décrit la liaison à la cible. La puissance décrit la concentration ou la dose nécessaire pour produire un effet, tandis que l’efficacité décrit l’amplitude maximale de cet effet. Une forte affinité ne garantit donc ni un effet maximal élevé ni une forte puissance dans toutes les conditions biologiques.

La relation dose–effet, la concentration efficace médiane et l’effet maximal sont développés dans la fiche précédente. Ici, il faut retenir que l’effet dépend non seulement de la liaison, mais aussi des mécanismes activés après celle-ci.

Sélectivité et spécificité

Définition

Sélectivité

Préférence relative d’un principe actif pour une cible par rapport à d’autres cibles accessibles. Elle se traduit par des affinités ou des concentrations actives différentes selon les cibles.

La sélectivité est donc une comparaison, et non une propriété absolue. Une molécule est sélective pour une cible si elle s’y lie plus fortement, ou l’influence à une concentration plus faible, que les autres cibles étudiées.

Définition

Spécificité

Capacité théorique d’un principe actif à n’interagir qu’avec une seule cible et à ne produire qu’un mécanisme d’action déterminé.

Une spécificité absolue est rare. Les cibles moléculaires possèdent souvent des régions structurales communes, ce qui permet à un même principe actif d’interagir avec plusieurs protéines lorsque sa concentration augmente.

Comparaison

Affinité, sélectivité et spécificité

CritèreAffinitéSélectivitéSpécificité
Question poséeAvec quelle force la molécule se lie-t-elle à une cible donnée ?Quelle cible est préférentiellement reconnue ?Une seule cible est-elle reconnue ?
NaturePropriété d’un couple molécule–ciblePropriété comparative entre plusieurs ciblesPropriété absolue idéale
MesureConstante de dissociation KDK_DKD​Rapport d’affinités ou de concentrations activesAbsence d’interaction avec toute autre cible
Dépendance à la concentrationL’occupation augmente avec la concentrationLa préférence fonctionnelle diminue souvent quand la concentration augmenteUne spécificité réelle devrait persister à toute concentration

Une sélectivité dépendante de l’exposition

À faible concentration, un principe actif occupe surtout les cibles pour lesquelles son affinité est la plus élevée. Lorsque sa concentration augmente, il peut également occuper des cibles de plus faible affinité. La sélectivité observée diminue alors progressivement.

Diminution de la sélectivité lorsque l’exposition augmente
Diminution de la sélectivité lorsque l’exposition augmente

Le profil d’effets dépend donc de plusieurs facteurs :

  • les affinités relatives pour les différentes cibles ;
  • la concentration libre atteinte au voisinage de ces cibles ;
  • la distribution du principe actif dans les tissus ;
  • l’abondance et l’accessibilité des cibles ;
  • les mécanismes cellulaires reliant l’occupation à l’effet ;
  • la présence éventuelle de métabolites actifs.

Les effets recherchés résultent principalement de l’action sur la cible thérapeutique aux niveaux d’exposition appropriés. Des effets indésirables peuvent apparaître par action excessive sur cette même cible ou par interaction avec d’autres cibles.

À retenir

La sélectivité n’est pas synonyme d’absence d’effets indésirables. Elle est relative et généralement dépendante de la concentration : l’augmentation de l’exposition peut recruter des cibles de plus faible affinité.

Marge thérapeutique et index thérapeutique

Définition

Marge thérapeutique

Intervalle de doses ou de concentrations dans lequel un principe actif a une probabilité élevée de produire l’effet recherché sans toxicité inacceptable.

La limite inférieure correspond à une exposition en dessous de laquelle l’effet risque d’être insuffisant. La limite supérieure correspond à une exposition au-dessus de laquelle le risque toxique devient excessif. Ces limites ne sont pas parfaitement nettes, car la réponse varie entre les individus.

Définition

Index thérapeutique

Rapport entre une dose produisant une toxicité chez une proportion déterminée de la population et une dose produisant l’effet recherché chez la même proportion.

L’expression classique utilise les doses médianes, c’est-à-dire celles qui concernent 50 % de la population étudiée.

Formule

Index thérapeutique

IT=DT50DE50IT = \frac{DT_{50}}{DE_{50}}IT=DE50​DT50​​
  • ITITIT : index thérapeutique, sans unité
  • DT50DT_{50}DT50​ : dose toxique médiane, produisant une toxicité chez 50 % de la population étudiée
  • DE50DE_{50}DE50​ : dose efficace médiane, produisant l’effet recherché chez 50 % de la population étudiée

Plus l’index thérapeutique est élevé, plus les doses toxiques sont éloignées des doses efficaces. À l’inverse, un index faible traduit une proximité entre efficacité et toxicité.

Exemple

Calculer un index thérapeutique

Dans une population étudiée, la dose efficace médiane d’un principe actif est DE50=10 mgDE_{50} = \pu{10 mg}DE50​=10 mg. La dose toxique médiane est DT50=30 mgDT_{50} = \pu{30 mg}DT50​=30 mg.

IT=DT50DE50=30 mg10 mg=3IT = \frac{DT_{50}}{DE_{50}} = \frac{\pu{30 mg}}{\pu{10 mg}} = 3IT=DE50​DT50​​=10 mg30 mg​=3

L’index thérapeutique est égal à 333, sans unité. Dans cette population, la dose produisant une toxicité chez la moitié des sujets est trois fois plus élevée que celle produisant l’effet recherché chez la moitié des sujets. Cet index ne permet pas, à lui seul, de prédire la tolérance d’un individu donné.

Définition

Marge thérapeutique étroite

Situation dans laquelle une faible variation de dose ou de concentration peut faire passer d’une efficacité insuffisante à une toxicité significative.

Attention

L’index thérapeutique ne résume pas toute la sécurité

L’index thérapeutique compare deux valeurs médianes, mais ne décrit pas complètement le chevauchement des distributions individuelles d’efficacité et de toxicité. Un index élevé ne garantit donc pas l’absence de toxicité chez un individu donné.

La sécurité dépend aussi de la variabilité pharmacocinétique, de la sensibilité individuelle, des fonctions d’élimination, de l’observance et des associations médicamenteuses. Les interactions pharmacodynamiques sont étudiées dans la fiche suivante.

Suivi thérapeutique pharmacologique

Définition

Suivi thérapeutique pharmacologique

Mesure d’une concentration biologique d’un médicament, réalisée à un moment standardisé, afin d’adapter individuellement la posologie et de maintenir l’exposition dans une zone thérapeutique définie.

Ce suivi est particulièrement utile lorsque plusieurs conditions sont réunies :

  • la marge thérapeutique est étroite ;
  • la concentration varie fortement entre individus pour une même dose ;
  • une relation existe entre concentration, efficacité et toxicité ;
  • l’effet ne peut pas être évalué rapidement ou directement ;
  • la concentration peut être mesurée par une méthode suffisamment fiable.

Le prélèvement doit être interprété en fonction du délai depuis la dernière administration, du schéma posologique et de l’atteinte éventuelle de l’état d’équilibre. Une concentration isolée sans information temporelle est difficilement interprétable.

Méthode

Adapter une posologie à partir d’un suivi thérapeutique

  1. Vérifier l’indication du suivi et définir la zone de concentration recherchée
  2. Recueillir la dose, les horaires d’administration et le moment exact du prélèvement
  3. Vérifier les conditions pouvant modifier l’exposition ou la réponse
  4. Comparer la concentration mesurée à la zone thérapeutique pertinente
  5. Confronter le résultat à l’efficacité observée et aux signes de toxicité
  6. Ajuster la posologie ou l’intervalle d’administration, puis contrôler l’effet de cette modification

Le suivi thérapeutique ne remplace ni l’évaluation de l’effet ni la surveillance de la toxicité. La concentration constitue une information intermédiaire permettant de relier la dose administrée à l’exposition réelle de l’individu.

À retenir

Pour un médicament à marge thérapeutique étroite, une variation modérée d’exposition peut entraîner inefficacité ou toxicité. L’adaptation posologique doit donc intégrer la concentration mesurée, le moment du prélèvement et l’état clinique.

Points clés
  • L’affinité décrit la force de liaison d’un principe actif à une cible ; plus KDK_DKD​ est faible, plus l’affinité est élevée
  • La sélectivité est une préférence relative entre plusieurs cibles, tandis que la spécificité désigne une exclusivité théorique
  • La sélectivité diminue souvent lorsque la concentration augmente et que des cibles de plus faible affinité sont occupées
  • L’index thérapeutique est le rapport DT50/DE50DT_{50}/DE_{50}DT50​/DE50​ ; un rapport faible indique une proximité entre efficacité et toxicité
  • Une marge thérapeutique étroite justifie souvent un suivi thérapeutique pharmacologique individualisé
  • Une concentration mesurée doit toujours être interprétée avec le moment du prélèvement, la posologie, l’efficacité et la toxicité

Fiches connexes

À réviser dans la foulée, sur Pharmacodynamie.

  • Fiche 01Cibles moléculaires des médicamentsPharmacodynamie
  • Fiche 02Agonistes, antagonistes et agonistes inversesPharmacodynamie
  • Fiche 03Relation dose–effet, CE50 et effet maximalPharmacodynamie
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