B11 · Pharmacodynamie
Cibles moléculaires des médicaments
Classer les cibles pharmacologiques : récepteurs membranaires et nucléaires, enzymes, canaux ioniques et transporteurs. Relier la nature de la cible au délai et à la durée d'action attendus.
Médicament et produits de santé7 min de lecture17 QCM corrigés
Notion de cible pharmacologique
La cible constitue le premier maillon entre la présence du médicament et son effet. Elle doit être distinguée de la réponse finale, qui peut apparaître après plusieurs étapes de signalisation.
L'interaction avec une cible dépend notamment :
- de son accessibilité, déterminée par sa localisation membranaire ou intracellulaire ;
- de la concentration du médicament au voisinage de la cible ;
- de la vitesse d'association et de dissociation entre le médicament et la cible ;
- du mécanisme reliant la cible à la réponse cellulaire ;
- de la vitesse de retour du système à son état initial.
La pharmacocinétique détermine l'arrivée et le maintien du médicament auprès de la cible. La pharmacodynamie étudie ensuite comment l'interaction avec cette cible produit un effet. Les notions d'agonisme, d'antagonisme, d'affinité et d'efficacité sont développées dans les fiches suivantes.
Les récepteurs pharmacologiques
Le médicament modifie l'activité du récepteur, puis le récepteur transmet l'information à l'intérieur de la cellule. Le délai dépend donc du nombre et de la nature des étapes séparant la fixation du médicament de la réponse.
Récepteurs membranaires
Ces récepteurs sont accessibles aux médicaments qui ne traversent pas nécessairement la bicouche lipidique. Ils appartiennent à plusieurs catégories fonctionnelles :
- les récepteurs-canaux, qui modifient directement un flux ionique ;
- les récepteurs couplés à une protéine G, qui commandent la production de seconds messagers ;
- les récepteurs associés à une activité enzymatique, qui déclenchent des cascades de phosphorylation.
Un récepteur-canal agit presque immédiatement, car la fixation du ligand et l'ouverture du pore sont directement liées. Un récepteur utilisant des seconds messagers agit en quelques secondes à quelques minutes : plusieurs intermédiaires sont nécessaires, mais ils permettent une amplification du signal. Les cascades enzymatiques peuvent prolonger la réponse, notamment lorsqu'elles modifient durablement l'activité de protéines cellulaires.
La durée dépend de la dissociation du médicament, de l'inactivation des seconds messagers, de la déphosphorylation des protéines et de la désensibilisation éventuelle du récepteur.
Récepteurs nucléaires
Le médicament doit franchir la membrane plasmique pour atteindre un récepteur situé dans le cytosol ou le noyau. Cette accessibilité favorise les molécules suffisamment lipophiles ou disposant d'un mécanisme d'entrée cellulaire.
Le complexe formé avec le récepteur modifie l'expression de gènes. La réponse nécessite alors successivement une régulation de la transcription, la production d'ARN puis souvent la synthèse de protéines. Elle apparaît donc plus lentement que celle d'un récepteur membranaire.
En revanche, les protéines nouvellement synthétisées persistent après la diminution de la concentration du médicament. L'effet peut ainsi durer plusieurs heures ou plusieurs jours, même lorsque l'occupation du récepteur a cessé.
Les enzymes
Une enzyme transforme normalement un substrat en produit. Le médicament peut diminuer cette transformation ou, plus rarement, modifier la nature des produits formés. L'effet pharmacologique provient alors de l'accumulation d'un substrat, de la diminution d'un produit ou de la réorientation d'une voie biochimique.
Le délai ne dépend pas seulement de la vitesse de liaison à l'enzyme. Il dépend surtout de la vitesse à laquelle les concentrations du substrat et du produit se modifient suffisamment pour entraîner une réponse fonctionnelle. L'interaction moléculaire peut donc être rapide tandis que l'effet observable est retardé.
Lorsque l'interaction est réversible, l'activité enzymatique peut reprendre après dissociation et élimination du médicament. Lorsqu'elle est irréversible, l'effet persiste jusqu'à la synthèse de nouvelles molécules d'enzyme. Le renouvellement de la cible devient alors un déterminant majeur de la durée d'action.
Les canaux ioniques
Un médicament peut empêcher l'ouverture du canal, obstruer son pore ou modifier la probabilité de passage entre ses différents états fonctionnels. Le flux ionique étant directement modifié, les conséquences sur le potentiel membranaire ou la concentration intracellulaire d'un ion sont généralement très rapides.
Le délai est donc souvent de l'ordre de la milliseconde à la seconde après l'arrivée du médicament auprès du canal. La durée est habituellement liée au temps de présence sur la cible, mais elle peut être prolongée si la dissociation est lente ou si la perturbation ionique entraîne des modifications cellulaires secondaires.
Les transporteurs membranaires
Contrairement au canal, le transporteur fixe le soluté d'un côté de la membrane, change de conformation puis le libère de l'autre côté. Son fonctionnement peut être passif ou couplé à un gradient ionique.
Un médicament ciblant un transporteur modifie la concentration d'un soluté dans un compartiment cellulaire ou extracellulaire. L'interaction avec la protéine peut être rapide, mais la réponse dépend du temps nécessaire à l'accumulation ou à l'épuisement du soluté. Le délai est donc souvent plus long que celui d'un effet direct sur un canal.
La durée dépend de la dissociation du médicament, mais aussi du temps nécessaire pour restaurer les gradients et les concentrations initiales. Elle peut ainsi dépasser la durée d'occupation du transporteur.
Relier la cible au profil temporel de l'effet
Le délai d'action correspond au temps séparant l'administration de l'apparition de l'effet. La durée d'action correspond au temps pendant lequel cet effet reste significatif. La nature de la cible n'en est qu'un déterminant : l'absorption, la distribution, le métabolisme et l'élimination interviennent également.
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