B11 · Pharmacodynamie

Agonistes, antagonistes et agonistes inverses

Distinguer agoniste entier, agoniste partiel, agoniste inverse et antagoniste par leur effet sur l'activité de la cible. Comparer antagonisme compétitif et non compétitif et leurs conséquences sur la courbe dose-effet.

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Activité de la cible et effet du ligand

La réponse pharmacologique dépend de la manière dont un médicament modifie l’activité de sa cible moléculaire. Les différentes catégories de cibles sont étudiées dans la fiche précédente ; ici, le raisonnement porte principalement sur les récepteurs, car les notions d’agonisme et d’antagonisme y sont définies avec le plus de précision.

Un récepteur peut adopter plusieurs conformations. Certaines sont inactives, tandis que d’autres déclenchent une signalisation intracellulaire. La fixation d’un ligand déplace l’équilibre entre ces conformations et modifie ainsi l’activité du récepteur.

L’activité observée sans ligand constitue donc une activité basale. Selon le ligand, l’activité de la cible peut augmenter, rester inchangée ou diminuer par rapport à cette référence.

La capacité d’un ligand lié à produire un effet est son efficacité intrinsèque. Elle peut être représentée par un coefficient conventionnel $\alpha$ :

$\alpha = 1$ pour un agoniste entier dans le système considéré ;
$0 < \alpha < 1$ pour un agoniste partiel ;
$\alpha = 0$ pour un antagoniste neutre ;
$\alpha < 0$ pour un agoniste inverse.

Cette notation décrit l’effet fonctionnel du ligand, et non sa capacité à se fixer. L’affinité, qui correspond à la force de liaison à la cible, est approfondie dans une fiche voisine.

Agonistes entiers et agonistes partiels

Agoniste entier

L’agoniste entier possède donc une efficacité intrinsèque élevée. À mesure que sa concentration augmente, davantage de récepteurs sont engagés dans une signalisation active, puis la réponse atteint un plateau correspondant à l’effet maximal, noté $E_{\max}$ .

Agoniste partiel

L’agoniste partiel n’est pas simplement un agoniste administré à faible concentration. Une concentration plus élevée augmente son occupation des récepteurs, mais ne lui permet pas d’atteindre le même $E_{\max}$ qu’un agoniste entier. La différence porte sur l’efficacité intrinsèque, et non nécessairement sur l’affinité.

En présence simultanée d’un agoniste entier, l’agoniste partiel peut diminuer la réponse globale. Il occupe alors une partie des récepteurs à la place de l’agoniste entier, tout en les activant moins fortement. Il exerce ainsi un antagonisme fonctionnel partiel, bien qu’il soit lui-même agoniste lorsqu’il est administré seul.

Agoniste inverse et antagoniste neutre

Agoniste inverse

L’effet d’un agoniste inverse ne peut être mis en évidence que si le récepteur possède une activité constitutive mesurable. Il produit une réponse opposée à celle d’un agoniste non parce qu’il empêche seulement sa fixation, mais parce qu’il réduit directement l’activité spontanée du récepteur.

Antagoniste neutre

En l’absence d’un autre ligand actif, l’antagoniste neutre ne modifie donc pas l’activité basale. Son efficacité intrinsèque est nulle. Sa présence devient fonctionnellement visible lorsqu’il empêche un ligand doté d’une efficacité positive ou négative d’agir.

Déplacement de l’équilibre entre états actif et inactif du récepteur

Comparaison

Effet des ligands sur l’activité du récepteur

Critère	Agoniste entier	Agoniste partiel	Agoniste inverse	Antagoniste neutre
Effet sur l’activité	augmentation maximale	augmentation limitée	diminution sous le niveau basal	absence de modification directe
Efficacité intrinsèque $\alpha$	$\alpha = 1$	$0 < \alpha < 1$	$\alpha < 0$	$\alpha = 0$
Effet maximal propre	maximal du système	inférieur au maximal du système	réduction de l’activité constitutive	aucun effet propre
Activité constitutive nécessaire à l’identification	non	non	oui	non
En présence d’un agoniste entier	renforce l’activation selon l’occupation	peut réduire la réponse globale	produit un effet opposé	bloque l’effet sans modifier directement l’activité

Antagonisme compétitif

À un instant donné, le site ne peut être occupé que par l’un des deux ligands. L’augmentation de la concentration en agoniste favorise alors son occupation du récepteur malgré la présence de l’antagoniste. L’antagonisme est dit surmontable.

La courbe concentration-effet relie la concentration d’un agoniste à la réponse produite. Deux paramètres permettent de décrire son déplacement :

$E_{\max}$ est l’effet maximal atteint ;
la $CE_{50}$ est la concentration efficace produisant la moitié de l’effet maximal de l’agoniste dans les conditions étudiées.

En présence d’un antagoniste compétitif réversible, une concentration supérieure d’agoniste est nécessaire pour obtenir un même niveau de réponse. La courbe est déplacée vers la droite, généralement de façon parallèle :

la $CE_{50}$ augmente ;
le $E_{\max}$ reste inchangé ;
la puissance apparente de l’agoniste diminue.

Le maintien du $E_{\max}$ s’explique par la possibilité, à concentration suffisamment élevée, de rendre l’occupation par l’agoniste prédominante.

Antagonisme non compétitif

Ce résultat peut provenir de deux mécanismes principaux :

une liaison irréversible de l’antagoniste au site de l’agoniste, qui rend durablement indisponible une fraction des récepteurs ;
une liaison sur un site distinct, dit allostérique, qui empêche l’activation correcte du récepteur ou réduit l’efficacité de la signalisation.

L’augmentation de la concentration en agoniste ne restaure pas tous les récepteurs fonctionnels. L’antagonisme est donc insurmontable et provoque habituellement une diminution du $E_{\max}$ .

La variation de la $CE_{50}$ n’est pas un critère universel : elle peut rester proche de sa valeur initiale ou être modifiée selon le mécanisme et le système biologique. La diminution de l’effet maximal est la conséquence la plus caractéristique.

Conséquences des antagonismes sur la courbe concentration-effet

En présence de récepteurs de réserve, l’inactivation d’une faible fraction des récepteurs peut d’abord déplacer la courbe sans réduire immédiatement le $E_{\max}$ . Lorsque la réserve devient insuffisante, l’effet maximal diminue.

Exemple

Effet d’une réserve de récepteurs sur l’effet maximal

Dans un système simplifié, $100$ récepteurs sont présents. L’effet maximal du système est obtenu dès que $20$ récepteurs fonctionnels sont activés : les $80$ autres constituent une réserve de récepteurs.

Après inactivation non compétitive de $10$ récepteurs, il reste $100 - 10 = 90$ récepteurs fonctionnels. Comme $90 > 20$ , l’effet maximal reste atteignable.
Après inactivation de $85$ récepteurs, il reste $100 - 85 = 15$ récepteurs fonctionnels. Le seuil de $20$ récepteurs nécessaires à l’effet maximal n’est plus atteint.
Dans ce modèle, la réponse maximale restante est $\frac{15}{20} \times 100 = 75\ \%$ .

La réserve masque donc initialement la diminution du nombre de récepteurs fonctionnels. Lorsque moins de $20$ récepteurs restent disponibles, le $E_{\max}$ diminue.

Comparaison

Antagonismes compétitif et non compétitif

Critère	Antagonisme compétitif	Antagonisme non compétitif
Site de liaison	même site que l’agoniste	même site irréversiblement ou site distinct
Caractère habituel de la liaison	réversible	irréversible ou allostérique
Surmontable par davantage d’agoniste	oui	non
Effet sur la courbe	déplacement vers la droite	abaissement du plateau
Effet sur la $CE_{50}$	augmentation	variable
Effet sur le $E_{\max}$	inchangé	généralement diminué

Points clés

Un agoniste entier atteint le $E_{\max}$ du système, tandis qu’un agoniste partiel produit un effet maximal inférieur.
Un agoniste inverse réduit l’activité constitutive, alors qu’un antagoniste neutre ne modifie pas directement l’activité basale.
Un agoniste partiel peut s’opposer à un agoniste entier en occupant les mêmes récepteurs avec une efficacité moindre.
L’antagonisme compétitif réversible décale la courbe vers la droite, augmente la $CE_{50}$ et conserve le $E_{\max}$ .
L’antagonisme non compétitif est insurmontable et diminue généralement le $E_{\max}$ .
L’affinité décrit la liaison à la cible, tandis que l’efficacité intrinsèque décrit la capacité du ligand lié à modifier son activité.

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Agonistes, antagonistes et agonistes inverses

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Activité de la cible et effet du ligand

L’activité observée sans ligand constitue donc une activité basale. Selon le ligand, l’activité de la cible peut augmenter, rester inchangée ou diminuer par rapport à cette référence.

La capacité d’un ligand lié à produire un effet est son efficacité intrinsèque. Elle peut être représentée par un coefficient conventionnel $\alpha$ :

$\alpha = 1$ pour un agoniste entier dans le système considéré ;
$0 < \alpha < 1$ pour un agoniste partiel ;
$\alpha = 0$ pour un antagoniste neutre ;
$\alpha < 0$ pour un agoniste inverse.

Cette notation décrit l’effet fonctionnel du ligand, et non sa capacité à se fixer. L’affinité, qui correspond à la force de liaison à la cible, est approfondie dans une fiche voisine.

Agonistes entiers et agonistes partiels

Agoniste entier

Agoniste partiel

Agoniste inverse et antagoniste neutre

Agoniste inverse

Antagoniste neutre

Comparaison

Effet des ligands sur l’activité du récepteur

Critère	Agoniste entier	Agoniste partiel	Agoniste inverse	Antagoniste neutre
Effet sur l’activité	augmentation maximale	augmentation limitée	diminution sous le niveau basal	absence de modification directe
Efficacité intrinsèque $\alpha$	$\alpha = 1$	$0 < \alpha < 1$	$\alpha < 0$	$\alpha = 0$
Effet maximal propre	maximal du système	inférieur au maximal du système	réduction de l’activité constitutive	aucun effet propre
Activité constitutive nécessaire à l’identification	non	non	oui	non
En présence d’un agoniste entier	renforce l’activation selon l’occupation	peut réduire la réponse globale	produit un effet opposé	bloque l’effet sans modifier directement l’activité

Antagonisme compétitif

La courbe concentration-effet relie la concentration d’un agoniste à la réponse produite. Deux paramètres permettent de décrire son déplacement :

$E_{\max}$ est l’effet maximal atteint ;
la $CE_{50}$ est la concentration efficace produisant la moitié de l’effet maximal de l’agoniste dans les conditions étudiées.

la $CE_{50}$ augmente ;
le $E_{\max}$ reste inchangé ;
la puissance apparente de l’agoniste diminue.

Le maintien du $E_{\max}$ s’explique par la possibilité, à concentration suffisamment élevée, de rendre l’occupation par l’agoniste prédominante.

Antagonisme non compétitif

Ce résultat peut provenir de deux mécanismes principaux :

une liaison irréversible de l’antagoniste au site de l’agoniste, qui rend durablement indisponible une fraction des récepteurs ;
une liaison sur un site distinct, dit allostérique, qui empêche l’activation correcte du récepteur ou réduit l’efficacité de la signalisation.

Exemple

Effet d’une réserve de récepteurs sur l’effet maximal

Après inactivation non compétitive de $10$ récepteurs, il reste $100 - 10 = 90$ récepteurs fonctionnels. Comme $90 > 20$ , l’effet maximal reste atteignable.
Après inactivation de $85$ récepteurs, il reste $100 - 85 = 15$ récepteurs fonctionnels. Le seuil de $20$ récepteurs nécessaires à l’effet maximal n’est plus atteint.
Dans ce modèle, la réponse maximale restante est $\frac{15}{20} \times 100 = 75\ \%$ .

La réserve masque donc initialement la diminution du nombre de récepteurs fonctionnels. Lorsque moins de $20$ récepteurs restent disponibles, le $E_{\max}$ diminue.

Comparaison

Antagonismes compétitif et non compétitif

Critère	Antagonisme compétitif	Antagonisme non compétitif
Site de liaison	même site que l’agoniste	même site irréversiblement ou site distinct
Caractère habituel de la liaison	réversible	irréversible ou allostérique
Surmontable par davantage d’agoniste	oui	non
Effet sur la courbe	déplacement vers la droite	abaissement du plateau
Effet sur la $CE_{50}$	augmentation	variable
Effet sur le $E_{\max}$	inchangé	généralement diminué

Points clés

Un agoniste entier atteint le $E_{\max}$ du système, tandis qu’un agoniste partiel produit un effet maximal inférieur.
Un agoniste inverse réduit l’activité constitutive, alors qu’un antagoniste neutre ne modifie pas directement l’activité basale.
Un agoniste partiel peut s’opposer à un agoniste entier en occupant les mêmes récepteurs avec une efficacité moindre.
L’antagonisme compétitif réversible décale la courbe vers la droite, augmente la $CE_{50}$ et conserve le $E_{\max}$ .
L’antagonisme non compétitif est insurmontable et diminue généralement le $E_{\max}$ .
L’affinité décrit la liaison à la cible, tandis que l’efficacité intrinsèque décrit la capacité du ligand lié à modifier son activité.

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