B11 · Pharmacodynamie
Relation dose–effet, CE50 et effet maximal
Construire et interpréter une courbe dose-effet et sa représentation semi-logarithmique. Définir CE50, effet maximal et distinguer affinité et efficacité.
Médicament et produits de santé6 min de lecture15 QCM corrigés
Nature de la relation dose–effet
Un médicament produit un effet en interagissant avec une cible moléculaire. La nature des cibles et les différents comportements des agonistes et antagonistes sont étudiés dans les fiches voisines ; ici, l’enjeu est de relier quantitativement l’exposition au médicament à l’intensité de la réponse observée.
Le terme général de dose–effet recouvre deux situations distinctes :
- en système expérimental, la variable contrôlée est généralement la concentration du médicament au voisinage de sa cible ;
- dans l’organisme, la dose administrée ne détermine qu’indirectement la concentration au site d’action, car celle-ci dépend aussi de la pharmacocinétique.
Une courbe concentration–effet étudie donc directement la pharmacodynamie, tandis qu’une courbe dose–effet observée dans l’organisme associe des déterminants pharmacodynamiques et pharmacocinétiques.
Cette fiche porte sur les réponses graduées. Elles ne doivent pas être confondues avec les réponses dites quantales, qui indiquent seulement si un événement prédéfini survient ou non dans une population.
Construction de la courbe concentration–effet
Grandeurs portées sur les axes
Pour construire une courbe, on fait varier la concentration du médicament et on mesure, pour chaque valeur, un effet dans des conditions expérimentales constantes.
- L’axe des abscisses porte la concentration .
- L’axe des ordonnées porte l’effet mesuré.
- L’effet peut être exprimé dans son unité propre ou en pourcentage de l’effet maximal.
- Une éventuelle réponse présente avant l’ajout du médicament constitue l’effet basal.
Lorsque la concentration augmente, davantage de cibles peuvent être occupées et activées. L’effet croît alors, puis tend vers une limite : au-delà d’une certaine exposition, augmenter la concentration ne permet plus d’accroître sensiblement la réponse.
Modèle à effet maximal
Dans le modèle simple, l’effet suit une relation saturable de forme hyperbolique.
Lorsque est très faible devant , l’effet supplémentaire est faible. Lorsque devient très grand devant , le quotient tend vers : la courbe atteint un plateau.
Si l’effet basal a été soustrait, la réponse varie de zéro à . Si l’ordonnée représente l’effet total, le plateau correspond à . Il faut donc toujours vérifier la convention utilisée avant de lire une courbe.
CE50, effet maximal et puissance
La est une mesure de la puissance pharmacologique dans un système déterminé.
Deux courbes ayant le même plateau peuvent donc différer par leur position horizontale. La courbe située vers les faibles concentrations correspond au médicament le plus puissant, car une concentration moindre suffit à produire une même fraction de l’effet maximal.
L’effet maximal se lit sur l’axe vertical, au niveau du plateau. Il renseigne sur la capacité du médicament à produire une réponse, et non sur la concentration nécessaire pour y parvenir.
Représentation semi-logarithmique
Sur une représentation linéaire, les faibles concentrations sont comprimées près de l’origine lorsque l’intervalle étudié couvre plusieurs ordres de grandeur. On remplace donc souvent la concentration par son logarithme.
La courbe hyperbolique devient alors sigmoïde :
- une zone basse correspond aux concentrations produisant peu d’effet ;
- une zone centrale, approximativement rectiligne, traduit une forte variation de l’effet ;
- une zone haute correspond à l’approche du plateau.
Cette transformation ne modifie ni les mesures expérimentales ni . Elle redistribue seulement les concentrations sur l’axe horizontal afin de faciliter la comparaison des courbes.
La concentration nulle ne peut pas être portée sur un axe logarithmique, car son logarithme n’est pas défini. L’effet basal est donc indiqué séparément ou représenté à une position conventionnelle.
Pente et modèle de Hill
Toutes les courbes n’ont pas la même raideur. La pente de la zone centrale indique à quelle vitesse l’effet varie lorsque la concentration change. Elle peut être décrite par le coefficient de Hill .
Une valeur élevée de correspond à une transition plus abrupte entre faible et fort effet. Ce coefficient est descriptif : sa valeur ne suffit pas, à elle seule, à démontrer un mécanisme moléculaire particulier.
Affinité, efficacité et CE50
L’affinité concerne donc la liaison, tandis que l’efficacité concerne la production de l’effet après la liaison. La puissance, estimée par la , dépend des deux mais aussi de l’organisation du système de signalisation.
La n’est donc pas nécessairement égale à la concentration occupant 50 % des récepteurs. Une amplification du signal ou l’existence de récepteurs en réserve peut permettre d’obtenir la moitié de l’effet maximal sans occuper la moitié des cibles. Inversement, la réponse observée dépend aussi du nombre de récepteurs, du couplage intracellulaire et de la capacité fonctionnelle du tissu.
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