B4 · Cycle et destin cellulaires
Apoptose : voies intrinsèque et extrinsèque
Décrire les caractéristiques morphologiques et biochimiques de la mort cellulaire programmée. Comparer la voie mitochondriale et la voie des récepteurs de mort et le rôle des caspases initiatrices et effectrices.
Biologie cellulaire6 min de lecture15 QCM corrigés
Définition et rôle de l'apoptose
L'apoptose participe à l'homéostasie tissulaire, c'est-à-dire au maintien d'un nombre et d'une organisation appropriés de cellules. Elle élimine notamment les cellules devenues inutiles, dangereuses ou irréversiblement lésées. Ce processus est actif et ordonné : il dépend d'interactions moléculaires et de réactions protéolytiques précises.
La nécrose et la sénescence sont étudiées dans la fiche suivante ; ici, il suffit de retenir que l'apoptose se distingue classiquement de la nécrose par la conservation transitoire de la membrane plasmique et par l'absence habituelle de réaction inflammatoire importante.
Caractéristiques morphologiques
L'apoptose transforme progressivement une cellule intacte en fragments entourés d'une membrane. Elle associe plusieurs modifications caractéristiques :
- Rétraction cellulaire : la cellule diminue de volume et perd certains contacts avec les cellules voisines.
- Condensation de la chromatine, appelée pycnose : la chromatine devient compacte et se rassemble contre l'enveloppe nucléaire.
- Fragmentation nucléaire, appelée caryorrhexis : le noyau condensé se divise en plusieurs fragments.
- Bourgeonnement membranaire : la membrane plasmique forme des protrusions sous l'effet du remaniement du cytosquelette.
- Formation de corps apoptotiques : la cellule se fragmente en éléments limités par une membrane, contenant du cytoplasme et parfois des fragments nucléaires.
- Phagocytose : les corps apoptotiques sont reconnus et internalisés par des cellules voisines ou par des phagocytes.
La membrane plasmique reste donc suffisamment longtemps intacte pour empêcher la dispersion brutale des constituants intracellulaires. Cette compartimentation explique le caractère généralement peu inflammatoire de l'apoptose.
Caractéristiques biochimiques
Activation d'une cascade protéolytique
L'activation d'une procaspase résulte de son rapprochement avec d'autres procaspases et de clivages protéolytiques. Une caspase activée peut ensuite activer plusieurs autres molécules, ce qui produit une cascade enzymatique. Cette organisation assure l'amplification rapide du signal de mort.
Deux catégories fonctionnelles doivent être distinguées :
- les caspases initiatrices, principalement les caspases 8, 9 et 10, reçoivent le signal provenant d'une plateforme d'activation ;
- les caspases effectrices, principalement les caspases 3, 6 et 7, clivent les protéines responsables de l'architecture et du fonctionnement cellulaires.
Démantèlement de la cellule
Les caspases effectrices clivent de nombreux substrats :
- les lamines nucléaires, ce qui désorganise l’enveloppe nucléaire ;
- des protéines du cytosquelette, ce qui provoque la rétraction et le bourgeonnement membranaire ;
- des protéines impliquées dans l’adhérence cellulaire ;
- l’inhibiteur de l’endonucléase CAD.
La fragmentation internucléosomique de l’ADN constitue ainsi une conséquence biochimique du processus. Elle ne déclenche pas l’apoptose : elle participe à son exécution.
Signal de phagocytose
La phosphatidylsérine est un phospholipide normalement concentré dans le feuillet interne de la membrane plasmique. Pendant l’apoptose, elle est exposée sur le feuillet externe. Cette externalisation constitue un signal de reconnaissance pour les phagocytes.
Voie intrinsèque mitochondriale
La voie intrinsèque est déclenchée par des signaux provenant de l’intérieur de la cellule : lésions importantes de l’ADN, stress cellulaire, défaut de facteurs de survie ou perturbation majeure de l’équilibre intracellulaire. Elle repose sur la perméabilisation de la membrane externe de la mitochondrie.
Contrôle par la famille BCL-2
Les protéines de la famille BCL-2 contrôlent l’intégrité de la membrane mitochondriale externe. Elles comprennent :
- des protéines anti-apoptotiques, dont BCL-2 et BCL-XL, qui maintiennent l’intégrité mitochondriale ;
- des protéines pro-apoptotiques effectrices, BAX et BAK, capables de s’assembler dans la membrane ;
- des protéines régulatrices à domaine BH3 seul, qui détectent les stress et neutralisent les protéines anti-apoptotiques ou favorisent l’activation de BAX et BAK.
L’engagement dans l’apoptose dépend donc du rapport fonctionnel entre les membres pro-apoptotiques et anti-apoptotiques. Lorsque BAX et BAK sont activées, elles s’oligomérisent et provoquent la perméabilisation de la membrane mitochondriale externe.
Formation de l’apoptosome
La perméabilisation mitochondriale permet la libération du cytochrome c dans le cytosol. Cette protéine se lie à Apaf-1 en présence de nucléotides, entraînant l’assemblage d’une plateforme multimérique appelée apoptosome.
La caspase 9 activée clive ensuite les procaspases effectrices 3 et 7. La mitochondrie constitue ainsi le point de contrôle central de la voie intrinsèque.
Voie extrinsèque des récepteurs de mort
La voie extrinsèque débute à la surface cellulaire. Elle dépend de récepteurs de mort, protéines transmembranaires appartenant à la famille des récepteurs du facteur de nécrose tumorale. Fas, aussi nommé CD95, est un récepteur majeur de cette voie.
La liaison du ligand de mort entraîne le regroupement des récepteurs. Leur domaine cytosolique recrute alors une protéine adaptatrice, notamment FADD, puis les procaspases 8 ou 10.
Le rapprochement des procaspases sur le complexe DISC favorise leur activation. Les caspases 8 ou 10 activées clivent directement les procaspases effectrices 3, 6 et 7.
La caspase 8 peut également cliver la protéine BID en une forme active. Celle-ci stimule BAX et BAK, reliant alors la voie extrinsèque à la voie mitochondriale. Les deux voies ne sont donc pas indépendantes : la mitochondrie peut amplifier un signal initialement reçu par un récepteur membranaire.
Régulation et irréversibilité
L’apoptose doit être strictement contrôlée, car l’activation complète des caspases effectrices entraîne un démantèlement difficilement réversible. Les protéines inhibitrices des caspases, appelées IAP, peuvent freiner leur activité. Après perméabilisation mitochondriale, certaines protéines libérées par la mitochondrie neutralisent ces inhibiteurs et renforcent l’exécution apoptotique.
Dans la voie extrinsèque, des protéines régulatrices peuvent empêcher l’activation des procaspases sur le complexe DISC. Le destin cellulaire dépend donc non seulement de la présence d’un signal de mort, mais aussi de l’équilibre entre signaux pro-apoptotiques et mécanismes de survie.
Entre ton email pour débloquer le reste de cette fiche
Il reste 2 sections à lire — plus les QCM corrigés, l'examen blanc et le suivi. 72 h d'essai gratuit, sans carte bancaire.