B2 · Métabolisme intermédiaire
Néoglucogenèse et métabolisme du glycogène
Décrire la néoglucogenèse, ses précurseurs, ses étapes de contournement et sa réciprocité avec la glycolyse. Présenter la glycogénogenèse et la glycogénolyse et leur contrôle hormonal.
Biochimie structurale et métabolique6 min de lecture15 QCM corrigés
Finalité et localisation de la néoglucogenèse
La néoglucogenèse se déroule principalement dans le foie et, lors d'un jeûne prolongé, dans le cortex rénal. Elle est presque absente du muscle squelettique, qui utilise ses substrats pour ses propres besoins au lieu de fournir du glucose au sang.
Cette voie fait intervenir plusieurs compartiments cellulaires :
- la mitochondrie pour le premier contournement à partir du pyruvate ;
- le cytosol pour la majorité des réactions ;
- le réticulum endoplasmique pour la libération finale du glucose.
Elle partage plusieurs réactions réversibles avec la glycolyse, étudiée dans la fiche précédente. Elle n'est cependant pas une simple glycolyse parcourue en sens inverse, car les réactions fortement exergoniques de la glycolyse sont pratiquement irréversibles.
Précurseurs glucoformateurs
Les principaux précurseurs sont :
- le lactate, transformé en pyruvate par la lactate déshydrogénase ;
- le glycérol, transformé en dihydroxyacétone phosphate après phosphorylation et oxydation ;
- les acides aminés glucoformateurs, dont le squelette carboné rejoint le pyruvate ou un intermédiaire du cycle de Krebs ;
- le propionate, issu notamment du catabolisme des acides gras à nombre impair d'atomes de carbone, qui rejoint le cycle de Krebs sous forme de succinyl-coenzyme A.
Les intermédiaires du cycle de Krebs ne peuvent soutenir durablement la néoglucogenèse que s'ils sont renouvelés par des réactions anaplérotiques, abordées dans la fiche consacrée à ce cycle.
Contournement des réactions irréversibles de la glycolyse
Du pyruvate au phosphoénolpyruvate
La pyruvate kinase glycolytique catalyse une réaction irréversible. Son contournement nécessite deux réactions.
Dans la mitochondrie, la pyruvate carboxylase transforme le pyruvate en oxaloacétate. Cette enzyme consomme de l'adénosine triphosphate, ou ATP, utilise la biotine comme coenzyme et est activée par l'acétyl-coenzyme A. Une abondance d'acétyl-coenzyme A signale ainsi que le pyruvate doit être dirigé vers la production de glucose plutôt que vers son oxydation.
L'oxaloacétate ne traverse pas directement la membrane mitochondriale interne. Il est donc converti en malate ou en aspartate, transporté vers le cytosol, puis régénéré.
La phosphoénolpyruvate carboxykinase transforme ensuite l'oxaloacétate en phosphoénolpyruvate. Elle consomme de la guanosine triphosphate, ou GTP, et libère du dioxyde de carbone.
Du fructose-1,6-bisphosphate au fructose-6-phosphate
La fructose-1,6-bisphosphatase hydrolyse le fructose-1,6-bisphosphate en fructose-6-phosphate. Elle contourne la réaction glycolytique catalysée par la phosphofructokinase-1.
Cette enzyme est inhibée par l'adénosine monophosphate, ou AMP, qui signale une faible charge énergétique, et par le fructose-2,6-bisphosphate. Elle est favorisée lorsque l'énergie cellulaire est abondante.
Du glucose-6-phosphate au glucose
La glucose-6-phosphatase hydrolyse le glucose-6-phosphate en glucose libre dans le réticulum endoplasmique. Le glucose peut alors quitter la cellule hépatique ou rénale et rejoindre le sang.
Le muscle ne possède pas de glucose-6-phosphatase. Son glucose-6-phosphate ne peut donc pas être transformé en glucose exportable : il est destiné principalement à la glycolyse.
La synthèse d'une molécule de glucose à partir de deux molécules de pyruvate consomme quatre ATP, deux GTP et deux nicotinamide adénine dinucléotides réduits, notés NADH. La néoglucogenèse est donc une voie endergonique, rendue possible par son couplage à l’hydrolyse de nucléotides riches en énergie.
Réciprocité avec la glycolyse
Si la glycolyse et la néoglucogenèse fonctionnaient fortement en même temps, l'ATP serait consommé sans production utile : ce fonctionnement constitue un cycle futile. Leur régulation est donc réciproque.
Le fructose-2,6-bisphosphate constitue un signal central dans le foie :
- il active la phosphofructokinase-1 et stimule la glycolyse ;
- il inhibe la fructose-1,6-bisphosphatase et freine la néoglucogenèse.
Sa concentration dépend d'une enzyme bifonctionnelle possédant une activité phosphofructokinase-2 et une activité fructose-2,6-bisphosphatase. Dans le foie, le glucagon déclenche sa phosphorylation par la protéine kinase dépendante de l'adénosine monophosphate cyclique. Le fructose-2,6-bisphosphate diminue alors, ce qui favorise la néoglucogenèse. L'insuline produit l'effet opposé par déphosphorylation.
Le glucagon inhibe également la pyruvate kinase hépatique par phosphorylation. Le phosphoénolpyruvate est ainsi préservé pour la néoglucogenèse.
Glycogénogenèse
Le glycogène est un polymère ramifié de résidus de glucose. Les chaînes comportent des liaisons osidiques et les points de branchement des liaisons .
La ramification rend le glycogène compact et permet une synthèse ou une dégradation rapide, car plusieurs enzymes peuvent agir simultanément sur ses nombreuses extrémités.
Glycogénolyse
La glycogène phosphorylase rompt les liaisons par phosphorolyse et libère du glucose-1-phosphate. Elle s'arrête à proximité d'un branchement.
L'enzyme débranchante possède deux activités complémentaires : une activité transférase déplace une courte chaîne glucidique, puis une activité -glucosidase hydrolyse le résidu situé au point de branchement. Cette seconde réaction libère une petite quantité de glucose libre.
La phosphoglucomutase transforme ensuite le glucose-1-phosphate en glucose-6-phosphate. Son devenir dépend du tissu :
- dans le foie, il peut être déphosphorylé puis libéré dans le sang ;
- dans le muscle, il entre dans la glycolyse pour soutenir la production locale d'ATP.
Contrôle hormonal du métabolisme du glycogène
La glycogène synthase et la glycogène phosphorylase sont régulées de manière réciproque par phosphorylation.
Le glucagon, actif principalement dans le foie, se lie à un récepteur couplé à une protéine G. L'augmentation de l'adénosine monophosphate cyclique active une protéine kinase, qui favorise la glycogénolyse et inhibe la glycogénogenèse.
L'adrénaline stimule la glycogénolyse dans le foie et le muscle. Dans le muscle, l'augmentation du calcium cytosolique active également la phosphorylase kinase par l'intermédiaire de la calmoduline, reliant ainsi la dégradation du glycogène à l'activité contractile.
L'insuline favorise la déphosphorylation des enzymes par activation de phosphatases. La glycogène synthase devient active, tandis que la glycogène phosphorylase et la phosphorylase kinase deviennent moins actives. L'insuline favorise donc la glycogénogenèse et freine la glycogénolyse.
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