B11 · Pharmacocinétique
Demi-vie, état d'équilibre et schémas posologiques
Modéliser la décroissance des concentrations, définir la demi-vie et le temps d'atteinte de l'état d'équilibre. Relier posologie, intervalle d'administration et fluctuations des concentrations, et justifier une dose de charge.
Médicament et produits de santé6 min de lecture15 QCM corrigés
Décroissance des concentrations après une administration
Après la distribution du médicament dans l'organisme, sa concentration plasmatique diminue sous l'effet de son élimination. La clairance et le volume de distribution, étudiés dans les fiches précédentes, déterminent la vitesse de cette décroissance.
Dans une pharmacocinétique linéaire d'ordre 1, la décroissance est exponentielle. Elle est rapide lorsque la concentration est élevée, puis ralentit à mesure que celle-ci diminue. La concentration ne devient théoriquement jamais strictement nulle.
La représentation du logarithme de la concentration en fonction du temps est alors une droite de pente . Ce modèle monoexponentiel suppose notamment que la distribution est achevée et que la clairance ne varie pas avec la concentration.
Demi-vie d'élimination
Après une demi-vie, il reste la moitié de la quantité initiale. Après chaque demi-vie supplémentaire, la quantité restante est encore divisée par deux. La demi-vie est donc constante pour une élimination d'ordre 1, quelle que soit la concentration de départ.
Dans un modèle à un compartiment, la constante d'élimination dépend de la clairance et du volume de distribution.
La demi-vie augmente donc si le volume de distribution augmente ou si la clairance diminue. Elle ne mesure pas directement la seule capacité d'élimination, car elle résulte de l'association de ces deux paramètres.
Administrations répétées et accumulation
Lorsqu'une nouvelle dose est administrée avant l'élimination complète de la précédente, les quantités résiduelles s'ajoutent. Cette accumulation se poursuit jusqu'à ce que la quantité éliminée pendant un intervalle devienne égale à la quantité apportée pendant ce même intervalle.
À l'état d'équilibre, la concentration n'est pas nécessairement constante. Lors d'administrations intermittentes, elle oscille entre une concentration maximale et une concentration minimale, mais le même profil se reproduit d'un intervalle à l'autre. Une perfusion à débit constant conduit, dans le modèle idéal, à un plateau sans oscillations.
L'approche de l'état d'équilibre est exponentielle. Après chaque demi-vie, la moitié de l'écart séparant la concentration actuelle de la concentration d'équilibre disparaît. En pratique, l'état d'équilibre est considéré comme presque atteint après environ quatre à cinq demi-vies.
Après l'arrêt du traitement, la décroissance suit la même logique : l'élimination devient presque complète après plusieurs demi-vies.
Concentration moyenne et dose d'entretien
La concentration moyenne à l'état d'équilibre dépend du débit moyen d'administration, de la biodisponibilité et de la clairance. La biodisponibilité, liée à l'absorption et au premier passage, est détaillée dans la fiche correspondante.
Pour une clairance et une biodisponibilité données, la concentration moyenne dépend donc du rapport entre la dose et l'intervalle. Une augmentation de la dose élève proportionnellement la concentration moyenne si la pharmacocinétique reste linéaire. Une augmentation de l'intervalle la diminue si la dose par administration demeure inchangée.
Intervalle d'administration et fluctuations
L'intervalle détermine l'amplitude des fluctuations entre les concentrations maximale et minimale. Dans un modèle simplifié où l'apport est instantané et l'élimination d'ordre 1, la concentration est multipliée par entre deux administrations.
À débit posologique moyen identique :
- un intervalle court associé à de petites doses produit des fluctuations limitées ;
- un intervalle long associé à de plus fortes doses produit des pics plus élevés et des concentrations minimales plus basses ;
- une demi-vie longue atténue les variations entre deux administrations ;
- une demi-vie courte accentue ces variations.
Le choix du schéma doit donc maintenir les concentrations dans l'intervalle recherché tout en évitant des pics excessifs ou des concentrations minimales insuffisantes.
Dose de charge
Attendre plusieurs demi-vies peut retarder l'obtention de la concentration souhaitée. Une dose initiale plus importante permet de remplir rapidement le volume apparent dans lequel le médicament se distribue.
La dose de charge dépend principalement du volume de distribution et de la concentration cible. À l'inverse, la dose d'entretien dépend principalement de la clairance, car elle doit remplacer ce qui est éliminé.
La dose de charge accélère l'obtention de la concentration cible, mais ne modifie ni la demi-vie ni la vitesse d'élimination. Elle doit être distinguée d'une augmentation durable de la dose d'entretien.
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