B11 · Pharmacocinétique
Distribution, fixation protéique et volume de distribution
Décrire la répartition d'un principe actif entre les compartiments de l'organisme et le franchissement des barrières. Définir la fraction libre, la fixation aux protéines plasmatiques et le volume de distribution.
Médicament et produits de santé7 min de lecture17 QCM corrigés
Principe général de la distribution
Après son absorption et son éventuel passage par le foie, étudiés dans la fiche précédente, le principe actif atteint la circulation générale puis se répartit dans l'organisme.
La distribution ne correspond pas à un déplacement unique du plasma vers les tissus. Elle résulte d'un équilibre dynamique : les molécules quittent continuellement le sang et peuvent y revenir. À un instant donné, le principe actif est donc réparti entre plusieurs compartiments :
- le compartiment vasculaire, comprenant le plasma et les cellules sanguines ;
- le liquide interstitiel, situé entre les cellules ;
- le compartiment intracellulaire ;
- certains tissus capables de fixer ou d'accumuler fortement le principe actif.
Un compartiment pharmacocinétique est un modèle mathématique, non une région anatomique nécessairement individualisable. Le plasma constitue généralement le compartiment central, tandis que les tissus moins rapidement accessibles sont regroupés dans un ou plusieurs compartiments périphériques.
Franchissement des barrières biologiques
Pour atteindre un tissu, une molécule doit quitter le plasma, franchir l'endothélium capillaire, traverser le milieu interstitiel puis éventuellement la membrane plasmique des cellules.
Facteurs liés au tissu
Une forte perfusion apporte rapidement le principe actif au tissu. La distribution initiale est donc généralement plus rapide vers les tissus fortement perfusés. Dans les tissus moins perfusés, l'équilibre avec le plasma est atteint plus lentement.
La structure de l'endothélium intervient également. Des capillaires perméables permettent un passage relativement facile vers le liquide interstitiel, tandis que des jonctions intercellulaires serrées limitent ce passage.
Facteurs liés au principe actif
Le franchissement des membranes dépend principalement :
- de la taille moléculaire, les petites molécules diffusant plus facilement ;
- de la lipophilie, qui favorise la dissolution dans la bicouche lipidique ;
- du degré d'ionisation, car la forme non ionisée traverse généralement mieux les membranes ;
- de l'existence de transporteurs membranaires facilitant l'entrée ou assurant l'efflux ;
- de la fraction du principe actif qui n'est pas liée aux protéines plasmatiques.
La diffusion passive suit un gradient de concentration : le flux net s'effectue du milieu où la concentration diffusible est la plus élevée vers celui où elle est la plus faible. Le pH des milieux et le caractère acide ou basique du principe actif déterminent sa proportion ionisée, selon les relations acido-basiques étudiées en chimie générale.
Barrières spécialisées
La barrière hémato-encéphalique possède des jonctions endothéliales très serrées et des systèmes d'efflux. Elle limite fortement le passage des molécules hydrophiles et ionisées, alors que les molécules suffisamment lipophiles traversent plus facilement par diffusion.
La barrière placentaire sépare les circulations maternelle et fœtale sans constituer une barrière totalement imperméable. Le passage dépend des propriétés physicochimiques de la molécule, de sa fixation protéique et de transporteurs.
Fixation aux protéines plasmatiques
Dans le plasma, le principe actif existe sous deux formes en équilibre : une fraction libre et une fraction liée aux protéines plasmatiques.
L'albumine fixe préférentiellement de nombreux principes actifs acides ou neutres. L'alpha-1-glycoprotéine acide fixe préférentiellement de nombreux principes actifs basiques. Les lipoprotéines peuvent aussi participer à la fixation des substances lipophiles.
La fraction libre peut franchir les membranes, atteindre les cibles pharmacologiques et être prise en charge par les organes de métabolisme ou d'élimination. La fraction liée reste temporairement retenue dans le plasma. Comme la liaison est réversible, elle peut se dissocier lorsque la concentration libre diminue : elle constitue ainsi une réserve mobilisable.
Caractères de la fixation
La fixation dépend de l'affinité du principe actif pour la protéine et du nombre de sites disponibles. Elle est limitée et peut devenir saturable lorsque les sites de liaison sont occupés. La fraction libre peut alors augmenter de manière non proportionnelle à la concentration totale.
Elle varie également avec :
- la concentration des protéines plasmatiques ;
- leurs propriétés structurales ;
- la présence de substances utilisant les mêmes sites de liaison ;
- l'affinité du principe actif pour les tissus.
Un déplacement d'un principe actif hors de ses sites protéiques augmente d'abord sa fraction libre. Cependant, cette augmentation peut favoriser simultanément sa diffusion tissulaire et son élimination. Une variation de la concentration totale ne traduit donc pas nécessairement une variation durable de la concentration libre.
Fixation tissulaire
Les molécules peuvent également se lier à des protéines, des phospholipides ou d'autres constituants cellulaires. Cette fixation tissulaire diminue leur concentration plasmatique et peut prolonger leur présence dans certains tissus.
La distribution finale résulte donc d'une compétition entre l'affinité pour les protéines plasmatiques, qui retient le principe actif dans le sang, et l'affinité pour les constituants tissulaires, qui l'attire hors du compartiment vasculaire.
Volume apparent de distribution
Le volume de distribution est un coefficient de proportionnalité entre une quantité présente dans l'organisme et une concentration mesurée dans le plasma. Il renseigne sur l'importance relative de la présence plasmatique et de la distribution extravasculaire.
Un faible volume de distribution traduit une rétention majoritaire dans le compartiment vasculaire. Un volume élevé indique que la concentration plasmatique est faible par rapport à la quantité totale présente, ce qui suggère une diffusion ou une fixation tissulaire importante.
Le volume de distribution dépend notamment de la lipophilie, de l'ionisation, de la perméabilité capillaire, de la fixation aux protéines plasmatiques et de la fixation tissulaire. Il peut donc varier si la composition corporelle, la concentration des protéines plasmatiques ou les volumes hydriques changent.
Son lien avec la demi-vie et les schémas posologiques relève de la fiche consacrée à la demi-vie et à l'état d'équilibre.
Entre ton email pour débloquer le reste de cette fiche
Il reste 2 sections à lire — plus les QCM corrigés, l'examen blanc et le suivi. 72 h d'essai gratuit, sans carte bancaire.