B11 · Pharmacocinétique
Métabolisme et cytochromes P450
Distinguer les réactions de fonctionnalisation et de conjugaison et leur effet sur l'activité et l'élimination. Décrire le rôle des cytochromes P450, l'induction et l'inhibition enzymatiques et leurs conséquences en interaction.
Médicament et produits de santé7 min de lecture17 QCM corrigés
Finalité du métabolisme des médicaments
Un médicament suffisamment lipophile, c'est-à-dire soluble dans les lipides, traverse facilement les membranes biologiques. Cette propriété favorise son absorption et sa distribution, mais limite son élimination directe dans les milieux aqueux comme l'urine. Le métabolisme tend donc à former des molécules plus hydrophiles, plus solubles dans l'eau et généralement plus faciles à éliminer.
Le foie est l'organe métabolique principal en raison de sa richesse enzymatique et de sa position entre le tube digestif et la circulation générale. La paroi intestinale, les reins, les poumons et le plasma possèdent également des enzymes de biotransformation.
Une partie du métabolisme peut survenir avant que le médicament absorbé atteigne la circulation générale. Ce premier passage, intestinal puis hépatique, modifie sa biodisponibilité ; son étude détaillée appartient à la fiche consacrée à l'absorption.
Conséquences possibles sur l'activité
La transformation d'un médicament ne correspond pas nécessairement à son inactivation. Plusieurs devenirs sont possibles :
- un médicament actif peut donner un métabolite inactif ;
- un médicament actif peut donner un métabolite encore actif, dont l’activité peut différer par son intensité ou sa durée ;
- un précurseur pharmacologique inactif peut être transformé en métabolite actif ;
- un métabolite peut être réactif et participer à une toxicité.
Ainsi, augmenter le métabolisme ne signifie pas toujours diminuer l’effet. La conséquence dépend de l’activité respective de la molécule initiale et de ses métabolites.
Réactions de fonctionnalisation
Les réactions de fonctionnalisation sont traditionnellement appelées réactions de phase I. Elles modifient la structure du médicament sans lui ajouter une grande molécule endogène. Elles peuvent :
- créer ou démasquer un groupe hydroxyle, amine, thiol ou carboxyle ;
- diminuer, maintenir ou augmenter l’activité pharmacologique ;
- préparer la molécule à une réaction de conjugaison ;
- former, dans certains cas, un intermédiaire chimiquement réactif.
L’oxydation est la réaction de phase I la plus fréquente. Elle est largement assurée par les cytochromes P450. Les réductions modifient certains groupes en leur apportant des électrons, tandis que les hydrolyses rompent une liaison par intervention de l’eau. Ces dernières sont notamment réalisées par des estérases et des amidases.
La fonctionnalisation augmente souvent la polarité, mais cette augmentation peut rester insuffisante pour permettre une élimination efficace. Une conjugaison peut alors devenir nécessaire.
Réactions de conjugaison
Les réactions de conjugaison sont traditionnellement appelées réactions de phase II. Elles comprennent notamment la glucuronidation, la sulfoconjugaison, l’acétylation, la méthylation et la conjugaison au glutathion.
Le groupement ajouté augmente généralement la masse moléculaire et, souvent, l’hydrophilie. Le conjugué formé est alors plus facilement pris en charge par les transporteurs rénaux ou biliaires. Le détail de l’élimination et de la clairance appartient aux fiches suivantes du sous-bloc.
La conjugaison conduit le plus souvent à une diminution de l’activité, mais ce résultat n’est pas absolu. Certains conjugués restent actifs, peuvent être reconvertis en molécule initiale ou posséder des propriétés propres.
Cytochromes P450
Les cytochromes P450, abrégés CYP, sont particulièrement abondants dans le réticulum endoplasmique lisse des hépatocytes et des cellules intestinales. Leur hème contient un atome de fer qui participe au transfert d’électrons et à l’activation de l’oxygène.
Ces enzymes fonctionnent comme des monooxygénases : un atome de la molécule d’oxygène est incorporé au substrat, tandis que l’autre est réduit en eau. Cette réaction nécessite le NADPH, forme réduite du nicotinamide adénine dinucléotide phosphate, qui fournit le pouvoir réducteur.
Un même CYP peut métaboliser plusieurs substrats, et un même médicament peut être transformé par plusieurs CYP. Cette absence de correspondance unique explique la possibilité de compétition entre médicaments et la variabilité des conséquences d’une interaction.
L’activité globale des CYP dépend de leur quantité, de leur intégrité fonctionnelle et de la disponibilité de leurs cofacteurs. Leur expression varie également selon des facteurs génétiques, physiologiques et pathologiques, étudiés dans la fiche consacrée aux facteurs de variation pharmacocinétique.
Inhibition enzymatique
L’inhibition d’un CYP peut être réversible ou irréversible. Une inhibition réversible disparaît lorsque la concentration de l’inhibiteur diminue. Elle peut notamment résulter d’une compétition entre plusieurs molécules pour le même site enzymatique. Une inhibition irréversible ou dépendante du métabolisme inactive durablement l’enzyme ; la récupération nécessite alors la synthèse de nouvelles protéines enzymatiques.
L’inhibition apparaît généralement rapidement lorsque l’inhibiteur atteint une concentration suffisante. Elle diminue la vitesse de métabolisation des autres substrats de l’enzyme concernée.
Pour un médicament administré sous forme active, les conséquences habituelles sont :
- diminution de la formation de ses métabolites ;
- augmentation de sa concentration dans l’organisme ;
- prolongation éventuelle de son exposition ;
- majoration possible de l’effet et du risque toxique.
Pour un précurseur pharmacologique, l’inhibition peut au contraire diminuer la formation du métabolite actif et réduire l’effet thérapeutique.
Induction enzymatique
L’inducteur active des mécanismes de régulation cellulaire qui augmentent la transcription de certains gènes, puis la synthèse des CYP correspondants. Ce mécanisme nécessite du temps : l’induction s’installe progressivement et peut persister après la disparition de l’inducteur, jusqu’au renouvellement des enzymes produites.
Pour un médicament actif métabolisé en produits inactifs, l’induction tend à :
- accélérer sa transformation ;
- diminuer son exposition ;
- raccourcir éventuellement la durée de son effet ;
- favoriser une perte d’efficacité.
Pour un précurseur pharmacologique, elle peut augmenter la formation du métabolite actif et renforcer l’effet ou la toxicité. Elle peut également accroître la production d’un métabolite réactif.
Interactions médicamenteuses métaboliques
Une interaction exige un lien enzymatique pertinent : la substance modifiée doit être un substrat de l’enzyme inhibée ou induite. Une modification d’un CYP sans participation de ce CYP au métabolisme du médicament étudié n’a pas la conséquence attendue.
L’intensité de l’interaction dépend notamment :
- de la part du métabolisme assurée par l’enzyme concernée ;
- de l’existence d’autres voies métaboliques capables de compenser ;
- de la puissance et de la concentration de l’inhibiteur ou de l’inducteur ;
- de la marge entre les concentrations efficaces et toxiques ;
- de la durée d’exposition aux substances associées.
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