B11 · Pharmacocinétique
Libération, absorption et effet de premier passage
Décrire la libération du principe actif à partir de sa forme et son absorption selon la voie d'administration. Expliquer l'effet de premier passage hépatique et son incidence sur la biodisponibilité.
Médicament et produits de santé7 min de lecture17 QCM corrigés
De l’administration à la circulation générale
La pharmacocinétique décrit le devenir du médicament dans l’organisme. Sa première étape dépend de la voie d’administration et de la forme pharmaceutique, dont les principes de conception sont étudiés dans la fiche consacrée aux formes galéniques et aux voies d’administration.
Après une administration extravasculaire, le principe actif doit généralement être libéré de sa forme, puis franchir une barrière biologique avant d’atteindre la circulation générale. Ces deux étapes ne doivent pas être confondues.
La séquence générale est donc :
- administration de la forme pharmaceutique ;
- libération du principe actif ;
- absorption à travers une barrière biologique ;
- arrivée dans la circulation générale.
L’administration intraveineuse constitue une situation particulière : le principe actif est déposé directement dans le sang. Il n’existe donc pas d’étape d’absorption.
Libération du principe actif
Désagrégation et dissolution
Pour être absorbé, un principe actif doit habituellement être présent sous forme moléculaire dissoute. Lorsqu’il est contenu dans une forme solide, sa libération comporte plusieurs phénomènes successifs :
- la désagrégation, qui fragmente la forme pharmaceutique ;
- la désagglomération, qui sépare les particules constituant les fragments ;
- la dissolution, qui fait passer le principe actif dans le liquide environnant.
La dissolution dépend notamment de la solubilité du principe actif, de la taille des particules, de leur surface de contact avec le liquide, de l’agitation locale et des caractéristiques du milieu. Une dissolution lente peut devenir l’étape limitante de l’arrivée du principe actif dans le sang.
Une forme liquide contenant déjà le principe actif en solution ne nécessite pas de dissolution préalable. À l’inverse, une formulation à libération modifiée contrôle volontairement la vitesse ou le lieu de mise à disposition du principe actif.
Libération immédiate et libération modifiée
Une forme à libération immédiate met rapidement le principe actif à disposition après administration. Une forme à libération modifiée ralentit, prolonge, retarde ou localise cette libération grâce à sa conception galénique.
La libération influence donc la vitesse d’absorption, mais elle ne garantit pas que toute la quantité administrée franchira la barrière biologique. Un principe actif peut être entièrement libéré tout en étant incomplètement absorbé.
Mécanismes et déterminants de l’absorption
Franchissement des membranes
La membrane cellulaire possède une bicouche lipidique. Le passage d’un principe actif dépend donc de ses propriétés physicochimiques et des mécanismes de transport disponibles.
La diffusion passive est le mécanisme le plus fréquent. Elle s’effectue selon le gradient de concentration, sans consommation directe d’énergie. Elle favorise les molécules suffisamment lipophiles, de petite taille et sous forme non ionisée.
Certaines substances utilisent aussi :
- une diffusion facilitée, par une protéine membranaire, sans dépense directe d’énergie ;
- un transport actif, assuré par un transporteur et capable de s’opposer au gradient ;
- plus rarement, un transport vésiculaire.
Les transports faisant intervenir une protéine peuvent être saturables : lorsque tous les transporteurs sont occupés, leur vitesse ne peut plus augmenter proportionnellement à la concentration. Ils peuvent aussi être soumis à une compétition entre substances.
Facteurs liés au principe actif et au site d’administration
L’absorption dépend des propriétés du principe actif :
- lipophilie, qui facilite généralement la traversée de la bicouche lipidique ;
- taille moléculaire, une petite taille favorisant la diffusion ;
- solubilité aqueuse, nécessaire à la dissolution dans les liquides biologiques ;
- degré d’ionisation, déterminé par le caractère acide ou basique de la molécule, son et le pH du milieu ;
- stabilité chimique et enzymatique au site d’administration.
Elle dépend également de facteurs physiologiques :
- surface disponible pour les échanges ;
- épaisseur et perméabilité de la barrière ;
- débit sanguin local, qui emporte le principe actif absorbé et entretient le gradient ;
- durée de contact avec la surface absorbante ;
- présence éventuelle de transporteurs d’entrée ou d’efflux.
La forme non ionisée franchit généralement plus facilement une membrane lipidique par diffusion passive. Toutefois, l’absorption globale ne dépend pas seulement de l’ionisation : la surface d’échange, le temps de contact et la perfusion interviennent simultanément.
Influence de la voie d’administration
La voie inhalée permet une absorption à travers une vaste surface respiratoire fortement vascularisée. Comme les autres voies ne drainant pas initialement vers la veine porte, elle évite le premier passage hépatique initial.
Effet de premier passage
Trajet portal après absorption digestive
Après une administration orale, le principe actif absorbé à travers l’épithélium digestif rejoint généralement la circulation porte. Le sang portal traverse ensuite le foie avant d’atteindre la circulation générale.
Le foie peut capter et transformer une fraction du principe actif absorbé. Plus cette extraction hépatique initiale est importante, plus la quantité qui atteint la circulation générale sous forme inchangée est faible.
Une transformation peut également survenir dans la paroi intestinale avant l’arrivée au foie. L’ensemble des pertes intestinales et hépatiques précédant la circulation générale constitue l’élimination présystémique. Les mécanismes enzymatiques détaillés relèvent de la fiche consacrée au métabolisme et aux cytochromes P450.
L’effet de premier passage concerne surtout les voies dont le drainage veineux rejoint d’abord le système porte. Il est absent lors d’une administration intraveineuse et évité par les voies dont le drainage rejoint directement la circulation systémique.
Biodisponibilité
L’étendue de la biodisponibilité est représentée par la fraction biodisponible . La vitesse d’arrivée peut être caractérisée par la concentration maximale atteinte et le temps nécessaire pour l’atteindre.
Pour une voie extravasculaire, la fraction biodisponible dépend successivement :
- de la fraction effectivement absorbée ;
- de la fraction échappant aux transformations intestinales ;
- de la fraction échappant au premier passage hépatique.
Une mauvaise dissolution, une absorption incomplète ou un premier passage important diminuent donc la biodisponibilité.
L’aire sous la courbe traduit l’exposition systémique totale. L’administration intraveineuse sert de référence car sa biodisponibilité absolue est égale à , soit .
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