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Sommaire

  • 1De l’élimination à la clairance
  • 2Élimination rénale
    • 2.1Filtration glomérulaire
    • 2.2Sécrétion tubulaire
    • 2.3Réabsorption tubulaire
  • 3Élimination biliaire lock — section verrouillée
  • 4Clairance totale et clairances d’organes lock — section verrouillée
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B11 · Pharmacocinétique

Élimination rénale et biliaire, clairance

Décrire les mécanismes rénaux d'élimination et la voie biliaire avec le cycle entérohépatique. Définir la clairance totale et ses composantes et relier clairance et fonction des organes épurateurs.

Médicament et produits de santé·schedule7 min de lecture·quiz17 QCM corrigés

De l’élimination à la clairance

Définition

Élimination

Disparition irréversible du médicament sous forme inchangée ou transformée hors de la circulation générale. Elle associe le métabolisme, traité dans la fiche précédente, et l’excrétion hors de l’organisme.

Définition

Excrétion

Évacuation physique d’un médicament ou de ses métabolites hors de l’organisme, principalement par les urines ou les matières fécales après passage biliaire.

La quantité éliminée par unité de temps dépend à la fois de la concentration du médicament dans le sang et de la capacité des organes épurateurs. Cette capacité est exprimée par la clairance.

Définition

Clairance ClClCl

Volume apparent de plasma totalement épuré d’un médicament par unité de temps. Elle s’exprime comme un débit volumique, généralement en L ⋅ h−1\pu{L.h^{-1}}L⋅h−1 ou en mL ⋅ min−1\pu{mL.min^{-1}}mL⋅min−1.

Formule

Vitesse d’élimination

velim=Cl×Cv_{\mathrm{elim}} = Cl \times Cvelim​=Cl×C
  • velimv_{\mathrm{elim}}velim​ : vitesse d’élimination du médicament, en quantité par unité de temps
  • ClClCl : clairance du médicament, en volume par unité de temps
  • CCC : concentration plasmatique du médicament, en quantité par unité de volume

La clairance est dite apparente car elle ne correspond pas nécessairement à un volume de plasma physiquement retiré de la circulation. Elle quantifie une efficacité d’épuration en rapportant une vitesse d’élimination à la concentration présente.

Attention

Clairance et quantité éliminée ne sont pas synonymes

La clairance est une capacité d’épuration, tandis que la quantité éliminée dépend aussi de la concentration. À clairance constante, la vitesse d’élimination diminue lorsque la concentration diminue.

Élimination rénale

Le rein élimine dans l’urine le médicament inchangé ou certains de ses métabolites. Trois mécanismes interviennent successivement le long du néphron : filtration glomérulaire, sécrétion tubulaire et réabsorption tubulaire.

Filtration glomérulaire

Définition

Filtration glomérulaire

Passage passif de l’eau et des petites molécules du plasma vers l’espace urinaire à travers la barrière glomérulaire, sous l’effet des pressions de filtration.

Seule la fraction libre, c’est-à-dire non liée aux protéines plasmatiques, peut être filtrée. La liaison protéique, étudiée avec la distribution, limite donc immédiatement la quantité accessible à la filtration. Le passage dépend également du débit de filtration glomérulaire, noté DFGDFGDFG, qui mesure le volume de filtrat formé par unité de temps.

Lorsque la filtration est le seul mécanisme rénal en jeu, la clairance rénale correspond au produit du DFGDFGDFG par la fraction libre plasmatique.

Formule

Clairance par filtration glomérulaire

Clfiltration=fu×DFGCl_{\mathrm{filtration}} = f_u \times DFGClfiltration​=fu​×DFG
  • ClfiltrationCl_{\mathrm{filtration}}Clfiltration​ : clairance due à la filtration glomérulaire, en volume par unité de temps
  • fuf_ufu​ : fraction plasmatique libre du médicament, sans unité
  • DFGDFGDFG : débit de filtration glomérulaire, en volume par unité de temps

Sécrétion tubulaire

Définition

Sécrétion tubulaire

Transfert du médicament depuis le sang des capillaires péritubulaires vers la lumière du tubule rénal.

La sécrétion est principalement active. Elle fait intervenir des transporteurs membranaires reconnaissant des molécules organiques ionisées. Elle peut donc éliminer un médicament libre même si celui-ci n’a pas été filtré en quantité importante.

La dissociation continue du médicament lié aux protéines peut réalimenter sa fraction libre. Une forte liaison protéique n’interdit donc pas nécessairement une sécrétion tubulaire efficace.

Les transporteurs ont une capacité limitée : la sécrétion est saturable lorsque toutes leurs protéines de transport sont occupées. Plusieurs substances utilisant le même transporteur peuvent aussi entrer en compétition, ce qui réduit leur sécrétion respective.

Réabsorption tubulaire

Définition

Réabsorption tubulaire

Retour d’un médicament depuis la lumière tubulaire vers le sang au cours de la formation de l’urine.

La réabsorption diminue l’excrétion nette. Elle est souvent passive et favorisée par les propriétés qui facilitent la traversée des membranes : faible polarité, liposolubilité et absence de charge électrique.

Pour un acide faible ou une base faible, la proportion de forme ionisée dépend du pH urinaire et du pKapK_apKa​, qui caractérise l’équilibre acido-basique de la molécule. La forme non ionisée traverse plus facilement l’épithélium tubulaire, tandis que la forme ionisée reste davantage dans l’urine. Cette rétention de la forme chargée constitue un piégeage ionique.

Un débit urinaire élevé réduit aussi le temps disponible pour la réabsorption et tend à favoriser l’excrétion.

Comparaison

Mécanismes rénaux d’élimination

CritèreFiltration glomérulaireSécrétion tubulaireRéabsorption tubulaire
Sens du transfertsang vers urine primitivesang vers lumière tubulairelumière tubulaire vers sang
Nature dominantepassiveactive et médiée par des transporteurssouvent passive
Fraction concernéefraction librefraction libre disponible pour les transporteurssurtout forme non ionisée
Effet sur l’excrétionaugmenteaugmentediminue
Propriété limitanteDFGDFGDFG et liaison protéiquesaturation et compétitionperméabilité et ionisation

La clairance rénale nette résulte de la combinaison de ces trois mécanismes.

Formule

Bilan fonctionnel rénal

ClR=Clfiltration+Clseˊcreˊtion−ClreˊabsorptionCl_R = Cl_{\mathrm{filtration}} + Cl_{\text{sécrétion}} - Cl_{\text{réabsorption}}ClR​=Clfiltration​+Clseˊcreˊtion​−Clreˊabsorption​
  • ClRCl_RClR​ : clairance rénale nette, en volume par unité de temps
  • ClfiltrationCl_{\mathrm{filtration}}Clfiltration​ : clairance due à la filtration glomérulaire
  • ClseˊcreˊtionCl_{\text{sécrétion}}Clseˊcreˊtion​ : contribution de la sécrétion tubulaire à la clairance
  • ClreˊabsorptionCl_{\text{réabsorption}}Clreˊabsorption​ : diminution de clairance due à la réabsorption tubulaire

La clairance rénale peut aussi être déterminée à partir de la concentration urinaire et du débit urinaire.

Formule

Mesure de la clairance rénale

ClR=CU×DUCPCl_R = \frac{C_U \times D_U}{C_P}ClR​=CP​CU​×DU​​
  • ClRCl_RClR​ : clairance rénale du médicament, en volume par unité de temps
  • CUC_UCU​ : concentration urinaire du médicament, en quantité par unité de volume
  • DUD_UDU​ : débit urinaire, en volume par unité de temps
  • CPC_PCP​ : concentration plasmatique du médicament, en quantité par unité de volume
Exemple

Calculer une clairance rénale à partir des urines

Chez un patient, la concentration urinaire d’un médicament est CU=200 mg ⋅ L−1C_U = \pu{200 mg.L^{-1}}CU​=200 mg⋅L−1, le débit urinaire est DU=1,5 mL ⋅ min−1D_U = \pu{1,5 mL.min^{-1}}DU​=1,5 mL⋅min−1 et la concentration plasmatique est CP=2 mg ⋅ L−1C_P = \pu{2 mg.L^{-1}}CP​=2 mg⋅L−1.

  • Conversion du débit urinaire : DU=0,0015 L ⋅ min−1D_U = \pu{0,0015 L.min^{-1}}DU​=0,0015 L⋅min−1
  • Quantité excrétée par minute : CU×DU=200 mg ⋅ L−1×0,0015 L ⋅ min−1=0,30 mg ⋅ min−1C_U \times D_U = \pu{200 mg.L^{-1}} \times \pu{0,0015 L.min^{-1}} = \pu{0,30 mg.min^{-1}}CU​×DU​=200 mg⋅L−1×0,0015 L⋅min−1=0,30 mg⋅min−1
  • Clairance rénale : ClR=0,30 mg ⋅ min−12 mg ⋅ L−1=0,15 L ⋅ min−1=150 mL ⋅ min−1Cl_R = \frac{\pu{0,30 mg.min^{-1}}}{\pu{2 mg.L^{-1}}} = \pu{0,15 L.min^{-1}} = \pu{150 mL.min^{-1}}ClR​=2 mg⋅L−10,30 mg⋅min−1​=0,15 L⋅min−1=150 mL⋅min−1

La clairance rénale est de 150 mL ⋅ min−1\pu{150 mL.min^{-1}}150 mL⋅min−1. Cela signifie que l’excrétion urinaire observée correspond à l’épuration apparente de 150 mL\pu{150 mL}150 mL de plasma par minute.

Élimination biliaire

Définition

Excrétion biliaire

Transfert d’un médicament ou de ses métabolites depuis l’hépatocyte vers les canalicules biliaires, puis leur évacuation avec la bile vers l’intestin.

Le sang apporte les molécules au foie. Après leur captation par les hépatocytes, elles peuvent être directement sécrétées dans la bile ou préalablement transformées en métabolites. Les mécanismes précis du métabolisme hépatique relèvent de la fiche précédente.

Le passage canaliculaire repose souvent sur des transporteurs actifs. Il favorise l’élimination de molécules polaires, fréquemment de masse moléculaire élevée ou conjuguées. Comme les transporteurs rénaux, les transporteurs biliaires peuvent être saturés ou soumis à une compétition.

Une fois dans l’intestin, la molécule suit deux devenirs :

  • elle demeure dans la lumière digestive et est éliminée dans les matières fécales ;
  • elle est réabsorbée à travers la paroi intestinale et retourne au foie par la circulation porte.
Définition

Cycle entérohépatique

Circulation répétée d’un médicament ou de l’un de ses dérivés entre le foie, la bile, l’intestin, la circulation porte et de nouveau le foie.

Des métabolites conjugués peuvent être déconjugués dans l’intestin, ce qui restaure une forme plus facilement réabsorbable. Le cycle entérohépatique retarde alors l’élimination définitive et prolonge la présence du médicament dans l’organisme.

Attention

Origine d’un médicament retrouvé dans les matières fécales

Une élimination fécale ne prouve pas une excrétion biliaire : le médicament peut aussi correspondre à une fraction administrée mais jamais absorbée. Seule la fraction ayant rejoint l’organisme puis été sécrétée dans la bile relève de l’élimination biliaire.

Clairance totale et clairances d’organes

Lorsque plusieurs voies agissent en parallèle, leurs clairances s’additionnent.

Formule

Clairance totale

ClT=ClR+ClH+ClACl_T = Cl_R + Cl_H + Cl_AClT​=ClR​+ClH​+ClA​
  • ClTCl_TClT​ : clairance totale de l’organisme
  • ClRCl_RClR​ : clairance rénale
  • ClHCl_HClH​ : clairance hépatique, associant métabolisme hépatique et excrétion biliaire
  • ClACl_AClA​ : somme des autres clairances, notamment les voies d’élimination extra-rénales et extra-hépatiques

La capacité d’un organe à épurer le sang dépend du débit sanguin qui lui apporte le médicament et de son efficacité à l’extraire pendant un passage.

Définition

Coefficient d’extraction EEE

Fraction du médicament retirée du sang lors de son passage à travers un organe épurateur.

Formule

Clairance d’un organe épurateur

E=Centreˊe−CsortieCentreˊeClorg=Qorg×EE = \frac{C_{\text{entrée}} - C_{\mathrm{sortie}}}{C_{\text{entrée}}} \qquad Cl_{\mathrm{org}} = Q_{\mathrm{org}} \times EE=Centreˊe​Centreˊe​−Csortie​​Clorg​=Qorg​×E
  • EEE : coefficient d’extraction de l’organe, sans unité
  • CentreˊeC_{\text{entrée}}Centreˊe​ : concentration sanguine à l’entrée de l’organe
  • CsortieC_{\mathrm{sortie}}Csortie​ : concentration sanguine à la sortie de l’organe
  • ClorgCl_{\mathrm{org}}Clorg​ : clairance de l’organe, en volume par unité de temps
  • QorgQ_{\mathrm{org}}Qorg​ : débit sanguin traversant l’organe, en volume par unité de temps
Exemple

Calculer la clairance d’un organe à partir de son extraction

Un organe reçoit un débit sanguin de Qorg=1,2 L ⋅ min−1Q_{\mathrm{org}} = \pu{1,2 L.min^{-1}}Qorg​=1,2 L⋅min−1. La concentration du médicament est de 10 mg ⋅ L−1\pu{10 mg.L^{-1}}10 mg⋅L−1 à son entrée et de 4 mg ⋅ L−1\pu{4 mg.L^{-1}}4 mg⋅L−1 à sa sortie.

  • Coefficient d’extraction : E=10−410=610=0,60E = \frac{10 - 4}{10} = \frac{6}{10} = 0{,}60E=1010−4​=106​=0,60
  • Clairance de l’organe : Clorg=1,2 L ⋅ min−1×0,60=0,72 L ⋅ min−1Cl_{\mathrm{org}} = \pu{1,2 L.min^{-1}} \times 0{,}60 = \pu{0,72 L.min^{-1}}Clorg​=1,2 L⋅min−1×0,60=0,72 L⋅min−1

L’organe retire 60%60\%60% du médicament présent dans le sang à chaque passage. Sa clairance est de 0,72 L ⋅ min−1\pu{0,72 L.min^{-1}}0,72 L⋅min−1, soit le volume apparent de sang totalement épuré par cet organe chaque minute.

Une clairance peut donc diminuer si le débit sanguin de l’organe baisse, si sa masse fonctionnelle est réduite ou si ses mécanismes de transport et de transformation sont altérés. Pour le rein, les déterminants majeurs sont le DFGDFGDFG, le débit sanguin rénal et les fonctions tubulaires. Pour le foie, interviennent le débit sanguin hépatique, la captation, la capacité métabolique, les transporteurs canaliculaires et l’écoulement biliaire.

À retenir

La clairance totale est la somme des clairances des voies d’élimination parallèles. Une atteinte d’un organe épurateur diminue sa composante de clairance et tend à augmenter l’exposition de l’organisme au médicament.

Les conséquences sur la demi-vie, l’état d’équilibre et l’adaptation des schémas posologiques sont développées dans les fiches suivantes du sous-bloc.

Points clés
  • La filtration glomérulaire ne concerne que la fraction libre et dépend du débit de filtration glomérulaire.
  • La sécrétion tubulaire est active, saturable et exposée à la compétition entre substances.
  • La réabsorption tubulaire diminue l’excrétion et dépend notamment de la liposolubilité, de l’ionisation et du débit urinaire.
  • L’excrétion biliaire peut conduire à une élimination fécale ou à un cycle entérohépatique après réabsorption intestinale.
  • La clairance est un volume apparent de plasma épuré par unité de temps, et non une quantité de médicament éliminée.
  • La clairance totale additionne les clairances rénale, hépatique et des autres voies d’élimination.

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