B11 · Pharmacocinétique
Facteurs de variation de la pharmacocinétique
Analyser l'influence de l'âge, du poids, de la grossesse et des insuffisances rénale et hépatique. Présenter la variabilité génétique du métabolisme et l'intérêt de l'adaptation posologique.
Médicament et produits de santé8 min de lecture17 QCM corrigés
Origine de la variabilité pharmacocinétique
La pharmacocinétique décrit le devenir d’un médicament dans l’organisme à travers son absorption, sa distribution, son métabolisme et son élimination. Ces étapes déterminent l’exposition de l’organisme au médicament, donc l’intensité et la durée pendant lesquelles les concentrations peuvent produire un effet ou une toxicité.
Les notions de biodisponibilité, volume de distribution, clairance, demi-vie et état d’équilibre sont détaillées dans les fiches précédentes du sous-bloc ; ici, elles servent à comprendre pourquoi une même posologie ne produit pas les mêmes concentrations chez tous les patients.
Pour une biodisponibilité donnée, l’exposition augmente lorsque la dose augmente ou lorsque la clairance diminue. À l’inverse, elle diminue lorsque la clairance augmente.
Cette relation explique l’intérêt de l’adaptation posologique : si une maladie ou une caractéristique individuelle réduit la clairance, conserver la même dose augmente l’exposition et le risque de toxicité.
Influence de l’âge
Nouveau-né et enfant
Chez le nouveau-né, plusieurs fonctions sont encore immatures :
- le pH gastrique, la vidange gastrique et la motricité digestive modifient l’absorption ;
- la proportion élevée d’eau corporelle et la faible masse grasse modifient la distribution ;
- la concentration de certaines protéines plasmatiques est faible, ce qui peut augmenter la fraction libre de médicaments fortement liés ;
- les enzymes hépatiques et les transporteurs ne sont pas tous pleinement fonctionnels ;
- la filtration glomérulaire et les fonctions tubulaires rénales sont réduites.
Ces modifications ne suivent pas toutes la même vitesse de maturation. Une simple réduction proportionnelle à la masse corporelle ne suffit donc pas toujours. Chez l’enfant, certaines voies métaboliques peuvent ensuite présenter une activité rapportée au poids supérieure à celle de l’adulte.
Sujet âgé
Le vieillissement s’accompagne généralement d’une diminution de l’eau corporelle totale et de la masse maigre, tandis que la proportion de tissu adipeux augmente. Le volume de distribution tend donc à diminuer pour les substances hydrosolubles et à augmenter pour les substances liposolubles.
La concentration d’albumine peut diminuer en présence de dénutrition ou de maladie, augmentant la fraction libre de certains médicaments. Le débit sanguin hépatique et la masse fonctionnelle du foie peuvent également diminuer. Surtout, la fonction rénale décline fréquemment, parfois sans élévation importante de la créatininémie en raison de la diminution parallèle de la masse musculaire.
Influence du poids et de la composition corporelle
Le poids total ne renseigne pas directement sur la répartition entre eau, masse maigre et tissu adipeux. Or cette composition détermine en partie le volume dans lequel le médicament se distribue.
Chez un patient présentant un excès important de tissu adipeux :
- le volume de distribution des médicaments liposolubles peut augmenter ;
- celui des médicaments restant principalement dans l’eau corporelle augmente moins que le poids total ;
- la clairance ne croît pas nécessairement proportionnellement au poids.
Le choix entre poids total, poids idéal, poids ajusté ou masse maigre dépend donc des propriétés du médicament et du paramètre à adapter. La dose initiale dépend surtout du volume de distribution, tandis que la dose d’entretien dépend principalement de la clairance.
Modifications liées à la grossesse
La grossesse entraîne des transformations physiologiques progressives qui peuvent modifier toutes les étapes pharmacocinétiques.
Le volume plasmatique et l’eau corporelle totale augmentent, ce qui peut accroître le volume de distribution des médicaments hydrosolubles. L’augmentation du tissu adipeux peut également accroître celui des substances liposolubles. La diminution de la concentration d’albumine augmente la fraction libre des médicaments fortement liés, même si cette fraction libre peut ensuite être éliminée plus rapidement.
Le débit cardiaque, le débit sanguin rénal et la filtration glomérulaire augmentent habituellement. La clairance rénale de certains médicaments peut donc s’élever, réduisant leur concentration. Les activités enzymatiques hépatiques ne varient pas toutes dans le même sens : certaines augmentent, d’autres diminuent. Enfin, les modifications de la motricité digestive et du pH gastrique peuvent influencer l’absorption.
La grossesse ne provoque donc pas une variation pharmacocinétique unique et uniforme. L’adaptation dépend du terme de la grossesse, de la voie d’élimination et des caractéristiques du médicament.
Insuffisance rénale
Lorsque l’élimination rénale d’un médicament ou de ses métabolites actifs est importante, une diminution de la fonction rénale réduit sa clairance. La demi-vie augmente alors et une administration répétée peut provoquer une accumulation.
L’insuffisance rénale peut aussi modifier indirectement :
- la fixation aux protéines plasmatiques, par hypoalbuminémie ou accumulation de substances entrant en compétition pour les sites de liaison ;
- le volume de distribution, notamment en présence de rétention hydrosodée ;
- certaines activités métaboliques ou certains transporteurs ;
- l’élimination de métabolites actifs ou toxiques.
La fonction rénale est appréciée par une estimation du débit de filtration glomérulaire ou de la clairance de la créatinine. La méthode retenue doit être compatible avec celle utilisée pour établir les recommandations posologiques du médicament.
Insuffisance hépatique
Ses conséquences pharmacocinétiques sont multiples :
- réduction de la quantité ou de l’activité des enzymes métaboliques ;
- diminution du débit sanguin hépatique ;
- réduction de l’effet de premier passage, augmentant la biodisponibilité de certains médicaments administrés par voie orale ;
- diminution de la synthèse d’albumine, augmentant la fraction libre ;
- diminution de l’excrétion biliaire ;
- augmentation possible du volume de distribution en présence de rétention hydrosodée.
La gravité biologique ou clinique de l’atteinte hépatique ne prédit pas toujours précisément la clairance d’un médicament. L’adaptation est donc moins directement calculable qu’en insuffisance rénale et repose souvent sur une réduction prudente de la dose, un espacement des administrations et une surveillance renforcée.
Variabilité génétique du métabolisme
Les gènes codant certaines enzymes métaboliques présentent des polymorphismes, c’est-à-dire plusieurs variantes fréquentes dans la population. Ces variantes peuvent réduire, supprimer ou augmenter l’activité enzymatique.
On distingue fonctionnellement des métaboliseurs lents, intermédiaires, normaux ou ultrarapides. Pour un médicament directement actif, une faible activité enzymatique peut ralentir l’élimination et augmenter l’exposition. Pour une substance devant être transformée en métabolite actif, elle peut au contraire diminuer l’efficacité. Une activité très élevée produit les effets inverses.
Le génotype désigne les variantes génétiques portées par l’individu. Le phénotype métabolique correspond à l’activité réellement observée. Il dépend du génotype, mais aussi de l’âge, des maladies, de la grossesse et des interactions médicamenteuses. Un inhibiteur enzymatique peut ainsi faire apparaître un comportement de métaboliseur lent malgré un génotype prédisant une activité normale.
Principes de l’adaptation posologique
La surveillance pharmacologique est particulièrement utile lorsque la marge entre concentrations efficaces et toxiques est étroite, lorsque la variabilité est forte ou lorsque les conséquences d’un sous-dosage ou d’un surdosage sont importantes.
Entre ton email pour débloquer le reste de cette fiche
Il reste 4 sections à lire — plus les QCM corrigés, l'examen blanc et le suivi. 72 h d'essai gratuit, sans carte bancaire.