B3 · Acides nucléiques
Nucléotides : structure, synthèse et dégradation
Décrire la composition d'un nucléoside et d'un nucléotide : bases puriques et pyrimidiques, ose, groupements phosphate. Présenter les voies de synthèse de novo et de sauvetage, leur régulation et le catabolisme des bases.
Biologie moléculaire et génome6 min de lecture15 QCM corrigés
Organisation structurale des nucléotides
Bases azotées
Une base azotée est une molécule cyclique aromatique contenant plusieurs atomes d’azote. Les bases des acides nucléiques appartiennent à deux familles selon le nombre de cycles de leur squelette.
Les bases peuvent être désignées par une lettre : A pour l’adénine, G pour la guanine, C pour la cytosine, T pour la thymine et U pour l’uracile. Leur aromaticité explique leur structure plane et leur capacité ultérieure à participer à l’organisation des acides nucléiques, traitée dans les fiches consacrées à l’ADN et aux ARN.
Ose et liaison à la base
Le ribose possède un groupement hydroxyle porté par le carbone . Dans le 2-désoxyribose, cet hydroxyle est remplacé par un hydrogène. Le symbole prime distingue la numérotation des carbones de l’ose de celle des atomes de la base.
La base est unie au carbone du pentose par une liaison N-glycosidique. Cette liaison implique l’azote 9 d’une purine ou l’azote 1 d’une pyrimidine.
Les nucléosides issus de l’adénine, de la guanine, de la cytosine, de l’uracile et de la thymine sont respectivement l’adénosine, la guanosine, la cytidine, l’uridine et la thymidine. Le préfixe désoxy- précise que l’ose est un 2-désoxyribose.
Ajout des groupements phosphate
Un nucléotide est dit monophosphate, diphosphate ou triphosphate selon qu’il porte un, deux ou trois phosphates. Le premier phosphate forme une liaison phosphoester avec l’ose. Dans les nucléotides di- et triphosphates, les phosphates supplémentaires sont unis par des liaisons phosphoanhydride.
À pH physiologique, les groupements phosphate sont ionisés et confèrent aux nucléotides une charge globale négative. Cette propriété conditionne leur solubilité et leurs interactions avec les protéines.
Principes de la synthèse des nucléotides
Les cellules doivent maintenir des réserves adaptées de nucléotides puriques et pyrimidiques. Deux stratégies complémentaires existent : la synthèse de novo, qui construit les nucléotides à partir de précurseurs simples, et la voie de sauvetage, qui réutilise des bases ou des nucléosides déjà formés.
Précurseur ribosé commun
Le ribose-5-phosphate provient principalement de la voie des pentoses phosphates. La PRPP synthétase utilise de l’ATP pour ajouter un pyrophosphate au carbone . Le PRPP constitue ainsi un carrefour entre le métabolisme glucidique et celui des nucléotides.
Synthèse de novo des purines
Lors de la synthèse purique, le cycle azoté est construit progressivement directement sur le PRPP. Ses atomes proviennent notamment de la glutamine, de la glycine, de l’aspartate, du dioxyde de carbone et de dérivés monocarbonés du tétrahydrofolate.
La première étape engagée est catalysée par la glutamine-PRPP amidotransférase. Une succession de réactions consommatrices d’énergie conduit à l’inosine monophosphate, ou IMP.
L’IMP se trouve au point de bifurcation entre deux branches :
- la branche de l’AMP, qui utilise notamment l’aspartate et de l’énergie fournie par le GTP ;
- la branche du GMP, qui utilise notamment la glutamine et de l’énergie fournie par l’ATP.
Cette utilisation croisée de l’ATP et du GTP contribue à équilibrer la production des deux familles de nucléotides puriques.
Synthèse de novo des pyrimidines
La stratégie est différente pour les pyrimidines : leur cycle est d’abord construit, puis fixé au PRPP. Le carbamoyl-phosphate et l’aspartate fournissent l’essentiel des atomes du cycle.
La carbamoyl-phosphate synthétase II, cytosolique, forme le carbamoyl-phosphate utilisé par cette voie. Plusieurs réactions produisent ensuite l’orotate. Celui-ci reçoit le phosphoribosyle du PRPP pour donner l’orotidine monophosphate, ou OMP, qui est décarboxylée en uridine monophosphate, ou UMP.
L’UMP est phosphorylé en UDP puis en UTP. L’amination de l’UTP produit le CTP. La synthèse des désoxyribonucléotides nécessite deux transformations supplémentaires :
- la ribonucléotide réductase réduit le ribose des ribonucléotides diphosphates en 2-désoxyribose ;
- la thymidylate synthase transforme la désoxyuridine monophosphate en désoxythymidine monophosphate grâce à un dérivé du tétrahydrofolate.
Voies de sauvetage
Les voies de sauvetage récupèrent les bases et les nucléosides libérés par le renouvellement des acides nucléiques. Elles économisent l’énergie nécessaire à la construction des cycles.
Les bases puriques peuvent réagir directement avec le PRPP :
- l’adénine phosphoribosyltransférase transforme l’adénine en AMP ;
- l’hypoxanthine-guanine phosphoribosyltransférase transforme l’hypoxanthine en IMP et la guanine en GMP.
Les nucléosides peuvent aussi être phosphorylés par des nucléoside kinases, qui transfèrent un phosphate de l’ATP vers le nucléoside. Le sauvetage des pyrimidines repose surtout sur cette phosphorylation des nucléosides correspondants.
Régulation des réserves nucléotidiques
La synthèse doit fournir des quantités suffisantes sans entraîner d’accumulation inutile. Elle repose donc principalement sur la rétro-inhibition, mécanisme par lequel un produit final inhibe une étape antérieure de sa propre voie.
Dans la voie purique, l’AMP, le GMP et l’IMP freinent la glutamine-PRPP amidotransférase. Chaque branche est aussi inhibée par son propre produit final. À l’inverse, une concentration élevée en PRPP stimule l’engagement dans la voie.
Dans la voie pyrimidique, les nucléotides pyrimidiques inhibent des étapes précoces, notamment la carbamoyl-phosphate synthétase II. La ribonucléotide réductase possède une régulation allostérique complexe qui contrôle à la fois son activité globale et le choix du substrat. Elle permet ainsi de maintenir des proportions équilibrées entre les différents désoxyribonucléotides.
Dégradation des nucléotides
La dégradation commence par l’élimination des phosphates par des nucléotidases, produisant des nucléosides. Ceux-ci sont ensuite clivés ou désaminés, ce qui libère les bases azotées. À ce stade, les bases peuvent être sauvées ou poursuivre leur catabolisme.
Catabolisme des purines
L’AMP et le GMP convergent vers des dérivés puriques communs. L’adénine et l’adénosine sont transformées en hypoxanthine, tandis que la guanine est transformée en xanthine. L’hypoxanthine est elle-même oxydée en xanthine.
La xanthine oxydoréductase catalyse les oxydations conduisant finalement à l’acide urique. Chez l’être humain, l’urate, forme ionisée de l’acide urique, constitue le produit terminal principal du catabolisme purique et doit être éliminé.
Catabolisme des pyrimidines
Contrairement au cycle purique, le cycle pyrimidique peut être ouvert puis entièrement dégradé. L’uracile et la cytosine conduisent principalement à la bêta-alanine, tandis que la thymine conduit au bêta-aminoisobutyrate. Ces transformations libèrent également du dioxyde de carbone et de l’ammoniac.
Les produits pyrimidiques sont donc plus solubles et plus facilement intégrés à d’autres voies métaboliques que le produit terminal purique.
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