B4 · Communication cellulaire
Récepteurs à activité tyrosine kinase et cascades de phosphorylation
Décrire la dimérisation, l'autophosphorylation et le recrutement de protéines adaptatrices. Suivre une cascade de phosphorylation jusqu'à ses effets nucléaires et expliquer l'amplification du signal.
Biologie cellulaire6 min de lecture15 QCM corrigés
Organisation d'un récepteur à activité tyrosine kinase
Un ligand est une molécule de signalisation qui se fixe spécifiquement à un récepteur. Un récepteur à activité tyrosine kinase, abrégé RTK, comporte généralement trois régions :
- un domaine extracellulaire, qui reconnaît le ligand ;
- une hélice transmembranaire unique, qui traverse la bicouche lipidique ;
- un domaine intracellulaire catalytique, qui possède l'activité tyrosine kinase.
Une kinase est une enzyme qui transfère le phosphate terminal de l'ATP vers un substrat. Dans un RTK, le groupement hydroxyle d'une tyrosine reçoit ce phosphate. L'ATP est alors converti en ADP.
La phosphorylation modifie la charge et les interactions de la protéine concernée. Elle peut donc changer son activité enzymatique, sa conformation, sa localisation ou ses partenaires moléculaires.
Les récepteurs couplés aux protéines G et leurs seconds messagers relèvent de la fiche précédente ; les RTK utilisent principalement des recrutements protéiques et des cascades de phosphorylation.
Activation par dimérisation
Rapprochement des récepteurs
À l'état non stimulé, les domaines catalytiques sont séparés ou maintenus dans une orientation peu active. La fixation du ligand rapproche deux récepteurs ou réorganise un dimère déjà présent. Cette modification spatiale place les domaines intracellulaires face à face et rend possible leur activation réciproque.
La dimérisation n'est donc pas une simple association structurale : elle transforme une information extracellulaire, la présence du ligand, en proximité moléculaire du côté cytosolique.
Trans-autophosphorylation
Dans un dimère, chaque domaine kinase phosphoryle principalement des tyrosines portées par l'autre chaîne. Il s'agit d'une trans-autophosphorylation. Cette phosphorylation remplit deux fonctions successives :
- elle augmente l'activité catalytique du récepteur, notamment en stabilisant une conformation active du domaine kinase ;
- elle crée sur les régions cytosoliques des sites d'ancrage reconnus par des protéines de signalisation.
La multiplication des tyrosines phosphorylées permet à un même récepteur activé de recruter plusieurs partenaires. Le signal peut ainsi se ramifier vers différentes voies intracellulaires.
Recrutement des protéines de signalisation
Les phosphotyrosines comme sites d'ancrage
Une phosphotyrosine est un résidu tyrosine portant un groupement phosphate. Elle forme, avec les acides aminés voisins, un motif reconnu par certains domaines protéiques.
Le domaine SH2 est un domaine de liaison capable de reconnaître une phosphotyrosine dans un contexte de séquence déterminé. Le domaine PTB reconnaît également des motifs contenant une tyrosine phosphorylée, selon une organisation structurale distincte. La spécificité ne dépend donc pas uniquement du phosphate : les résidus voisins contribuent à sélectionner le partenaire recruté.
Cette reconnaissance localise les protéines de signalisation au voisinage immédiat du récepteur et de la membrane. Leur concentration locale augmente, ce qui favorise leurs interactions et leur activation.
Protéines adaptatrices et enzymes recrutées
Une protéine adaptatrice peut se fixer au récepteur par un domaine reconnaissant une phosphotyrosine, puis recruter une autre protéine par un second domaine. Elle organise ainsi un complexe de signalisation sans catalyser elle-même la réaction transmise.
Certaines protéines recrutées sont au contraire des enzymes. Elles peuvent phosphoryler d'autres substrats ou modifier l'état d'activation d'une petite protéine liant les nucléotides guanyliques.
De Ras aux kinases activées par les mitogènes
Activation de Ras
La protéine adaptatrice Grb2 peut se fixer à un RTK phosphorylé, directement ou par l'intermédiaire d'une autre protéine d'ancrage. Elle recrute alors SOS, un facteur d'échange des nucléotides guanyliques.
Ras est une petite protéine G associée à la face cytosolique de la membrane. Elle existe sous deux états :
- Ras lié au GDP est inactif ;
- Ras liée au GTP est active.
SOS favorise la libération du GDP. Comme le GTP est disponible dans le cytosol, il se fixe à Ras et produit Ras-GTP. Ras fonctionne ainsi comme un commutateur moléculaire contrôlé par le nucléotide qu'elle porte.
Cascade Raf, MEK et ERK
Ras-GTP recrute et active Raf, une protéine kinase située en amont d'une cascade ordonnée. Raf phosphoryle MEK, puis MEK phosphoryle ERK.
Les trois niveaux sont aussi désignés par leur rang fonctionnel :
- Raf est une kinase de kinase de kinase activée par les mitogènes ;
- MEK est une kinase de kinase activée par les mitogènes ;
- ERK est une kinase activée par les mitogènes.
Effets nucléaires et amplification
Une fraction d'ERK activée entre dans le noyau. Elle y phosphoryle des facteurs de transcription, protéines qui contrôlent l'activité de gènes en se fixant à des séquences régulatrices de l'ADN ou en recrutant la machinerie transcriptionnelle.
La phosphorylation de ces facteurs modifie l'expression de groupes de gènes. La cellule peut ainsi adapter durablement sa synthèse protéique, sa progression dans le cycle cellulaire, sa différenciation ou sa survie. L'effet final dépend du type cellulaire, des partenaires présents, de l'intensité du signal et de sa durée.
L'amplification repose sur la catalyse : une kinase activée peut phosphoryler plusieurs molécules de la kinase suivante. Chacune de celles-ci peut, à son tour, modifier de nombreux substrats. Les étages successifs multiplient donc le nombre de molécules porteuses du signal.
L'amplification ne signifie pas que le signal augmente sans limite. Des phosphatases retirent les groupements phosphate, tandis que des protéines activant l'hydrolyse du GTP accélèrent le retour de Ras-GTP vers Ras-GDP. L'internalisation ou la dégradation du récepteur contribue également à l'arrêt du signal.
Des protéines d'échafaudage peuvent rassembler plusieurs membres de la cascade. Elles améliorent la rapidité et la spécificité des interactions, tout en limitant l'activation de voies inappropriées.
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