B4 · Communication cellulaire
Récepteurs couplés aux protéines G et seconds messagers
Décrire l'architecture à sept domaines transmembranaires et le cycle d'activation de la protéine G hétérotrimérique. Présenter les principaux seconds messagers — AMP cyclique, calcium, inositol triphosphate et diacylglycérol — et leurs effecteurs.
Biologie cellulaire6 min de lecture15 QCM corrigés
Organisation des récepteurs couplés aux protéines G
Le messager extracellulaire constitue le premier messager. Il ne traverse généralement pas la membrane plasmique, mais sa fixation modifie la conformation du récepteur. Cette modification est transmise à la protéine G, puis à des enzymes effectrices qui produisent des seconds messagers intracellulaires.
Architecture à sept domaines transmembranaires
Un RCPG est formé d'une seule chaîne polypeptidique traversant sept fois la bicouche lipidique. Ses sept segments transmembranaires sont des hélices α hydrophobes reliées par des boucles :
- l'extrémité N-terminale est extracellulaire ;
- trois boucles sont extracellulaires ;
- trois boucles sont cytosoliques ;
- l'extrémité C-terminale est cytosolique.
La région extracellulaire et la partie transmembranaire participent à la reconnaissance du ligand. Les boucles cytosoliques et l'extrémité C-terminale assurent le couplage avec la protéine G et participent à la régulation du récepteur.
Le RCPG ne possède généralement pas d'activité enzymatique intrinsèque. Il agit comme un facteur d'échange guaninique : sa conformation active favorise le remplacement du GDP par du GTP sur la protéine G.
Protéine G hétérotrimérique
Les sous-unités α et γ sont associées à la face cytosolique de la membrane par des groupements lipidiques. Les sous-unités β et γ restent fortement associées et forment le dimère βγ.
La sous-unité α fixe soit :
- du GDP, correspondant à l'état inactif ;
- du GTP, correspondant à l'état actif.
Elle possède également une activité GTPasique intrinsèque, c'est-à-dire qu'elle hydrolyse le GTP en GDP. Cette propriété rend l'activation transitoire.
Cycle d'activation
Les protéines RGS, régulatrices de la signalisation des protéines G, accélèrent l'hydrolyse du GTP par la sous-unité α. Elles raccourcissent donc la durée du signal. La séparation physique complète entre α et βγ n'est pas toujours nécessaire : une modification de leurs interactions peut suffire à rendre leurs surfaces effectrices accessibles.
Principales voies de couplage
La nature de la sous-unité α détermine l'enzyme principalement régulée. L'adénylate cyclase synthétise l'AMP cyclique, tandis que la phospholipase C β hydrolyse un phospholipide membranaire pour produire l'inositol triphosphate et le diacylglycérol.
Le dimère βγ n'est pas seulement un élément d'ancrage : il peut lui aussi réguler des enzymes et des canaux ioniques. La réponse totale résulte donc des actions coordonnées de α et de βγ.
Seconds messagers
Un second messager permet la diffusion, l'amplification et la distribution du signal. Une seule molécule de récepteur actif peut activer successivement plusieurs protéines G ; chaque enzyme activée peut ensuite produire de nombreuses molécules de second messager.
AMP cyclique
L'AMP cyclique, ou AMPc, est produit dans le cytosol à partir d'ATP par l'adénylate cyclase membranaire. Sa concentration augmente sous l'action de et diminue lorsque inhibe l'enzyme.
Son principal effecteur est la protéine kinase dépendante de l'AMPc, ou PKA. Au repos, la PKA comporte des sous-unités régulatrices associées à des sous-unités catalytiques. La fixation de l'AMPc sur les sous-unités régulatrices libère les sous-unités catalytiques, qui phosphorylent des protéines cibles.
L'AMPc peut aussi activer des facteurs d'échange tels qu'EPAC. Le signal est arrêté par les phosphodiestérases, enzymes qui hydrolysent l'AMPc en AMP non cyclique.
Inositol triphosphate et diacylglycérol
La phospholipase C β activée par hydrolyse le phosphatidylinositol 4,5-bisphosphate, noté , présent dans le feuillet cytosolique de la membrane plasmique. Cette réaction produit deux seconds messagers de propriétés différentes :
- l'inositol 1,4,5-trisphosphate, ou IP3, est hydrosoluble et diffuse dans le cytosol ;
- le diacylglycérol, ou DAG, est hydrophobe et reste dans la membrane plasmique.
L'IP3 se fixe sur le récepteur de l'IP3, qui est un canal calcique de la membrane du réticulum endoplasmique. Son ouverture libère du calcium stocké dans cet organite vers le cytosol.
Le DAG recrute et active certaines isoformes de la protéine kinase C, ou PKC. Pour les isoformes classiques, l'activation optimale nécessite à la fois le DAG, des phospholipides membranaires et le calcium. La voie IP3 et la voie DAG sont donc fonctionnellement coordonnées.
Calcium cytosolique
Le calcium cytosolique est maintenu à une concentration faible au repos. Cette différence avec le milieu extracellulaire et le réticulum endoplasmique permet qu'une ouverture de canal produise une variation rapidement détectable.
Le calcium peut provenir :
- du réticulum endoplasmique, notamment par les récepteurs de l'IP3 ;
- du milieu extracellulaire, par des canaux calciques de la membrane plasmique.
Son principal récepteur intracellulaire diffusible est la calmoduline. Après fixation du calcium, le complexe calcium-calmoduline change de conformation et régule plusieurs enzymes, dont les protéines kinases dépendantes du complexe calcium-calmoduline. Le calcium participe également à l'activation de certaines PKC.
Le signal cesse lorsque le calcium est repompé dans le réticulum endoplasmique, expulsé hors de la cellule ou capté par des protéines de liaison. Ces mécanismes restaurent la faible concentration cytosolique de repos.
Extinction et contrôle du signal
Plusieurs mécanismes empêchent une activation permanente :
- hydrolyse du GTP par la sous-unité α ;
- dégradation de l'AMPc par les phosphodiestérases ;
- métabolisation de l'IP3 et du DAG ;
- retour du calcium vers ses compartiments de stockage ou vers le milieu extracellulaire ;
- déphosphorylation des protéines cibles par des phosphatases.
Le RCPG activé peut aussi être phosphorylé par des kinases spécifiques. Cette phosphorylation favorise la fixation d'une arrestine, qui limite le nouveau couplage aux protéines G : le récepteur devient transitoirement moins sensible au ligand. L'intensité de la réponse dépend ainsi de l'équilibre entre production et extinction du signal.
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