B4 · Communication cellulaire
Récepteurs nucléaires et signalisation par hormones lipophiles
Décrire l'entrée d'un messager lipophile dans la cellule et sa fixation à un récepteur intracellulaire. Expliquer l'action du complexe sur la transcription et la cinétique lente qui caractérise cette voie.
Biologie cellulaire6 min de lecture15 QCM corrigés
Principe général de la voie
Un messager extracellulaire ne peut agir que sur une cellule qui possède le récepteur capable de le reconnaître. Lorsque ce messager est lipophile, il peut franchir la membrane plasmique et atteindre un récepteur situé dans le cytoplasme ou dans le noyau.
Les récepteurs nucléaires constituent une famille de récepteurs intracellulaires capables de contrôler l'expression des gènes. Après fixation de leur ligand, ils agissent comme des facteurs de transcription dépendants du ligand.
Cette voie diffère des voies utilisant des récepteurs membranaires et des seconds messagers, étudiées dans les fiches voisines. Ici, le récepteur activé agit principalement au niveau du génome.
Accès du messager à la cellule
Transport dans le milieu extracellulaire
La faible solubilité aqueuse des messagers lipophiles limite leur transport sous forme libre dans les liquides biologiques. Ils peuvent donc être associés de manière réversible à des protéines porteuses. Seule la fraction libre est immédiatement disponible pour pénétrer dans la cellule et se fixer au récepteur.
La liaison à une protéine porteuse constitue un réservoir circulant. Lorsqu'une molécule libre quitte le milieu extracellulaire, une partie des molécules liées peut se dissocier de la porteuse, ce qui rétablit progressivement l'équilibre.
Franchissement de la membrane plasmique
La membrane plasmique possède un cœur hydrophobe formé par les chaînes hydrocarbonées des lipides. Un messager suffisamment lipophile peut s'y dissoudre puis la traverser par diffusion simple, selon son gradient de concentration libre.
Ce passage présente plusieurs caractéristiques :
- il ne nécessite pas directement d'hydrolyse d'ATP ;
- il ne dépend pas d'une vésicule d'endocytose ;
- il tend vers un équilibre entre les compartiments ;
- il dépend de la fraction libre du messager et de sa perméabilité membranaire.
Certains messagers lipophiles nécessitent néanmoins une protéine de transport membranaire. Le caractère lipophile favorise donc le franchissement de la membrane, mais n'impose pas toujours une diffusion simple exclusive.
Organisation fonctionnelle d'un récepteur nucléaire
Les récepteurs nucléaires présentent une organisation modulaire : plusieurs régions de la même protéine remplissent des fonctions distinctes.
Domaine de liaison au ligand
Le domaine de liaison au ligand reconnaît spécifiquement le messager. La fixation du ligand modifie la conformation tridimensionnelle du récepteur. Cette modification expose ou réorganise des surfaces permettant l'interaction avec d'autres protéines régulatrices.
Domaine de liaison à l'ADN
Le domaine de liaison à l'ADN reconnaît de courtes séquences régulatrices particulières. Il contient généralement des motifs stabilisés par des ions zinc, appelés doigts de zinc, qui permettent le contact avec l'ADN.
Domaines de régulation et de dimérisation
Une région du récepteur permet son association avec une autre molécule réceptrice. Cette association forme un dimère, qui peut réunir deux récepteurs identiques ou différents. D'autres domaines recrutent les protéines nécessaires à l'activation ou à la répression de la transcription.
Activation du récepteur
Deux organisations générales sont distinguées selon la localisation initiale du récepteur et son état avant la fixation du ligand.
Les protéines chaperonnes maintiennent certains récepteurs cytoplasmiques dans une conformation réceptive, mais inactive. La fixation du ligand provoque leur dissociation, favorise la dimérisation et rend fonctionnel un signal de localisation nucléaire. Le complexe ligand-récepteur est alors importé dans le noyau à travers les pores nucléaires.
D'autres récepteurs sont déjà présents dans le noyau, parfois déjà fixés à l'ADN. En l'absence de ligand, ils peuvent recruter des corépresseurs qui limitent la transcription. La fixation du ligand modifie leur conformation et favorise le recrutement de coactivateurs.
Contrôle de la transcription
Recrutement des corégulateurs
Les coactivateurs favorisent la transcription, tandis que les corépresseurs la diminuent. Ils peuvent modifier l'organisation de la chromatine ou faciliter le recrutement de la machinerie transcriptionnelle.
Une chromatine moins compacte rend l'ADN plus accessible aux protéines de transcription. À l'inverse, une chromatine condensée limite cet accès. Le changement de conformation du récepteur détermine donc quels corégulateurs peuvent se fixer et, par conséquent, si le gène cible est activé ou réprimé.
Réponse cellulaire
La modification de la transcription change la quantité de certains ARN messagers. Leur traduction modifie ensuite l'abondance de protéines cellulaires : enzymes, transporteurs, protéines structurales ou protéines régulatrices. La réponse résulte donc d'une modification du programme d'expression génique, et non d'une simple activation immédiate de protéines déjà présentes.
Un même récepteur peut produire des effets différents selon la cellule, car les cellules ne possèdent pas toutes les mêmes éléments de réponse accessibles, les mêmes corégulateurs ni les mêmes gènes transcriptionnellement disponibles.
Une signalisation lente mais prolongée
La réponse génomique comporte plusieurs étapes successives : entrée du ligand, activation du récepteur, fixation à l'ADN, transcription, maturation des ARN messagers, traduction et accumulation des protéines. Ces opérations prennent du temps, ce qui explique un délai d'apparition supérieur à celui des voies modifiant directement l'activité de protéines préexistantes.
La réponse peut cependant persister après la diminution du signal initial. Les ARN messagers et les protéines nouvellement synthétisées possèdent leur propre durée de vie. Leur dégradation progressive détermine en partie la durée de l'effet.
L'amplification ne repose pas nécessairement sur une cascade de seconds messagers : un complexe récepteur-ADN peut favoriser la production de nombreux ARN messagers, chacun pouvant être traduit plusieurs fois.
L'arrêt de la réponse dépend de la diminution de la concentration du ligand, de sa dissociation du récepteur, de la dégradation du récepteur et du renouvellement des ARN messagers et protéines induits.
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