B4 · Cycle et destin cellulaires
Transformation cancéreuse et propriétés des cellules tumorales
Décrire les altérations d'oncogènes et de gènes suppresseurs conduisant à la transformation. Présenter les propriétés acquises par la cellule tumorale : autonomie de prolifération, échappement à l'apoptose, invasion et dissémination.
Biologie cellulaire8 min de lecture17 QCM corrigés
De la cellule normale à la cellule tumorale
La transformation cancéreuse n'est généralement pas provoquée par une altération unique. Elle résulte d'une accumulation d'anomalies génétiques et épigénétiques affectant plusieurs fonctions complémentaires : contrôle de la prolifération, réparation de l'ADN, apoptose, adhérence et interaction avec le microenvironnement.
Une altération génétique modifie la séquence ou la quantité d'ADN. Une altération épigénétique modifie durablement l'expression d'un gène sans changer sa séquence, notamment par la méthylation de l'ADN ou par des modifications de la chromatine.
Lorsqu'une altération procure un avantage de prolifération ou de survie, la cellule concernée produit davantage de descendantes que les cellules voisines. Cette sélection clonale favorise progressivement les sous-clones les mieux adaptés. De nouvelles altérations apparaissent au cours des divisions, si bien qu'une tumeur devient souvent hétérogène : toutes ses cellules ne possèdent plus exactement les mêmes propriétés.
Les mécanismes moléculaires des points de contrôle du cycle, de l'apoptose et de la migration sont développés dans les fiches voisines ; ici, ils sont envisagés uniquement comme des cibles de la transformation.
Deux catégories majeures de gènes altérés
Proto-oncogènes et oncogènes
Un proto-oncogène peut coder un facteur de croissance, un récepteur, une protéine de signalisation intracellulaire, un facteur de transcription ou un régulateur du cycle cellulaire. Sa transformation en oncogène correspond à un gain de fonction : le signal prolifératif devient excessif, permanent ou indépendant des signaux physiologiques.
Cette activation peut résulter de plusieurs mécanismes :
- une mutation activatrice, qui rend la protéine constitutivement active ;
- une amplification génique, qui augmente le nombre de copies du gène et donc la quantité de protéine produite ;
- un réarrangement chromosomique, qui place le gène sous le contrôle d'une séquence régulatrice très active ou crée une protéine de fusion anormalement active ;
- une dérégulation épigénétique augmentant son expression.
À l'échelle de la cellule, l'altération d'un seul des deux allèles peut suffire à produire le phénotype tumoral : l'effet d'un oncogène est donc habituellement qualifié de dominant.
Gènes suppresseurs de tumeur
L'altération d'un gène suppresseur correspond à une perte de fonction. La cellule perd alors un frein qui empêchait normalement la multiplication d'une cellule endommagée.
L'inactivation peut être provoquée par :
- une mutation rendant la protéine non fonctionnelle ;
- une délétion supprimant une partie ou la totalité du gène ;
- une perte chromosomique emportant l'allèle fonctionnel ;
- une méthylation anormale du promoteur empêchant la transcription ;
- une combinaison de plusieurs de ces mécanismes.
Pour de nombreux gènes suppresseurs, les deux allèles doivent être inactivés pour abolir complètement la fonction protectrice. Une première altération touche un allèle, puis une seconde atteint l'allèle resté fonctionnel. Cette seconde étape peut prendre la forme d'une perte d'hétérozygotie, c'est-à-dire de la disparition de la copie normale dans une cellule initialement porteuse de deux versions différentes.
Une transformation progressive et sélectionnée
Toutes les altérations présentes dans une tumeur n'ont pas la même importance.
Une autre altération peut être conservée dans le clone sans lui procurer d'avantage particulier. Elle accompagne alors l'évolution tumorale sans la diriger. La sélection porte sur le phénotype cellulaire produit par l'ensemble des altérations, et non sur une mutation isolée.
L'inactivation des systèmes maintenant l'intégrité du génome augmente la fréquence d'apparition de nouvelles anomalies. Cette instabilité génomique accélère la diversification des sous-clones. Elle ne suffit toutefois pas, à elle seule, à définir une cellule cancéreuse : les altérations produites doivent encore conférer des propriétés favorables à l'expansion tumorale.
Autonomie de prolifération
Une cellule normale ne prolifère que si elle reçoit des signaux appropriés et si les points de contrôle autorisent la progression du cycle. La cellule tumorale devient moins dépendante de ces contraintes.
Cette autonomie peut reposer sur plusieurs modifications complémentaires :
- production par la cellule de ses propres signaux de croissance ;
- activation permanente de récepteurs ou de voies intracellulaires de signalisation ;
- augmentation de l'expression des protéines favorisant l'entrée dans le cycle ;
- perte des protéines qui bloquent le cycle lorsque les conditions sont défavorables ;
- diminution de la dépendance à l'adhérence ou aux signaux délivrés par le tissu environnant ;
- moindre sensibilité aux signaux antiprolifératifs.
L'autonomie n'est donc pas nécessairement une indépendance absolue. Elle désigne surtout une réduction de la dépendance aux contrôles physiologiques. Le microenvironnement tumoral peut continuer à fournir des facteurs favorisant la croissance.
Une prolifération durable impose également de contourner les mécanismes qui limitent le nombre de divisions. La cellule transformée peut maintenir les extrémités chromosomiques et éviter l'arrêt prolifératif associé à leur raccourcissement. Elle acquiert ainsi une capacité de division prolongée.
Échappement à l'apoptose
L'apoptose élimine les cellules dont l'ADN est trop endommagé, dont la prolifération est incohérente ou qui ne reçoivent plus les signaux de survie nécessaires. Elle constitue donc une barrière majeure à la transformation.
La cellule tumorale peut franchir cette barrière par :
- perte de la détection des lésions ou de la transmission du signal de mort ;
- augmentation des protéines favorisant la survie ;
- diminution des protéines favorisant l'apoptose ;
- altération de l'activation des caspases, enzymes exécutant le programme apoptotique ;
- résistance aux signaux de mort provenant des cellules voisines ou du système immunitaire.
L'association entre prolifération excessive et survie anormale est déterminante. Une augmentation du nombre de divisions resterait limitée si les cellules dangereuses étaient efficacement éliminées. Inversement, une survie prolongée favorise l'accumulation d'altérations supplémentaires.
Invasion et dissémination
L'invasion nécessite une modification coordonnée des interactions cellulaires. Les cellules perdent une partie de leur adhérence entre elles, modifient leur liaison à la matrice extracellulaire, augmentent leur motilité et favorisent la dégradation des obstacles matriciels. Elles peuvent ainsi traverser la lame basale, qui sépare normalement un épithélium du tissu conjonctif sous-jacent.
La dissémination est un processus séquentiel :
- acquisition d'un phénotype mobile et invasif ;
- franchissement de la matrice extracellulaire et des barrières tissulaires ;
- entrée dans un vaisseau sanguin ou lymphatique ;
- survie pendant le transport ;
- sortie du vaisseau dans un tissu distant ;
- adaptation au nouveau microenvironnement et reprise de la prolifération.
Chaque étape constitue un obstacle sélectif. De nombreuses cellules peuvent quitter la tumeur initiale, mais seules certaines survivent au transport et parviennent à coloniser un autre tissu. La dissémination dépend donc à la fois des propriétés intrinsèques des cellules tumorales et des conditions offertes par les tissus traversés ou colonisés.
Rôle du microenvironnement tumoral
La tumeur ne se développe pas indépendamment de son environnement. Les cellules tumorales peuvent détourner les cellules voisines afin d'obtenir des facteurs de croissance, de modifier la matrice, de favoriser la formation de vaisseaux et de limiter l'action immunitaire. En retour, le microenvironnement exerce une pression de sélection : les sous-clones capables d'y survivre et de l'exploiter sont favorisés.
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