B2 · Lipides
Lipides messagers et médiateurs eicosanoïdes
Décrire les dérivés du phosphatidylinositol, le couplage diacylglycérol/inositol triphosphate et l'activation des protéines kinases. Présenter les voies de synthèse des eicosanoïdes, leurs fonctions et les cibles des anti-inflammatoires.
Biochimie structurale et métabolique7 min de lecture17 QCM corrigés
Des phospholipides membranaires aux messagers lipidiques
Les lipides ne sont pas seulement des constituants structuraux ou des réserves énergétiques. Certains deviennent des messagers intracellulaires, tandis que d'autres sont transformés en médiateurs libérés dans le milieu extracellulaire. Leur production est généralement rapide, localisée et déclenchée par l'activation d'un récepteur.
La structure générale des glycérophospholipides est étudiée dans la fiche consacrée aux glycérophospholipides et aux sphingolipides ; seuls leurs dérivés de signalisation sont développés ici.
Deux systèmes majeurs doivent être distingués :
- les phosphoinositides, confinés principalement à la face cytosolique des membranes et impliqués dans la signalisation intracellulaire ;
- les eicosanoïdes, formés à partir d'acides gras polyinsaturés et agissant surtout à courte distance sur des récepteurs membranaires.
Phosphatidylinositol et phosphoinositides
Le phosphatidylinositol, noté , est un glycérophospholipide membranaire dont la tête polaire contient un cycle inositol. Des kinases peuvent phosphoryler plusieurs hydroxyles de cet inositol, formant des phosphoinositides différents par le nombre et la position de leurs phosphates.
Le phosphatidylinositol-4,5-bisphosphate, noté ou , occupe une position centrale. Il peut suivre deux voies principales :
- son hydrolyse par une phospholipase C, qui produit le diacylglycérol et l'inositol-1,4,5-trisphosphate ;
- sa phosphorylation par une phosphoinositide 3-kinase, qui produit le phosphatidylinositol-3,4,5-trisphosphate, noté .
Couplage entre diacylglycérol et inositol trisphosphate
Activation de la phospholipase C
La phospholipase C peut être activée en aval de récepteurs membranaires. Une isoforme est notamment couplée à certaines protéines G, tandis qu'une autre peut être phosphorylée par des récepteurs à activité tyrosine kinase. Les mécanismes généraux de ces récepteurs appartiennent aux fiches de communication cellulaire.
L'hydrolyse du produit :
- le diacylglycérol, noté , hydrophobe et donc retenu dans la membrane ;
- l'inositol-1,4,5-trisphosphate, noté , hydrosoluble et diffusant dans le cytosol.
Cette séparation spatiale permet à un même événement enzymatique de transmettre le signal dans deux compartiments.
Libération du calcium par l'inositol trisphosphate
L' se fixe sur un canal calcique de la membrane du réticulum endoplasmique. L'ouverture de ce canal libère dans le cytosol le calcium stocké dans la lumière du réticulum. La concentration cytosolique en ions augmente alors transitoirement.
Le calcium agit lui-même comme second messager. Il peut se lier directement à certaines protéines ou former un complexe avec la calmoduline, lequel active notamment des protéines kinases dépendantes du calcium et de la calmoduline.
Activation de la protéine kinase C
Le recrute à la membrane des isoformes de la protéine kinase C, notée . Pour les isoformes conventionnelles, l'activation complète dépend conjointement :
- du membranaire ;
- de l'augmentation cytosolique de provoquée par l' ;
- de l'interaction avec les phospholipides membranaires.
La PKC phosphoryle ensuite plusieurs protéines effectrices. Une seule molécule de phospholipase C peut produire de nombreuses molécules de seconds messagers, et chaque kinase activée peut phosphoryler plusieurs substrats : cette organisation assure une amplification du signal.
Voie du phosphatidylinositol-3,4,5-trisphosphate
La phosphoinositide 3-kinase phosphoryle le en . Contrairement à l', le reste dans la membrane. Il constitue un site de recrutement pour des protéines possédant un domaine capable de reconnaître cette tête polaire phosphorylée.
Ce rapprochement membranaire permet l'activation séquentielle de protéines kinases, notamment la kinase Akt. Cette voie participe à la survie cellulaire, à la croissance, au métabolisme et à la prolifération.
Une phosphatase lipidique, la PTEN, retire le phosphate ajouté en position 3 et reconvertit le en . Elle limite donc l'intensité et la durée du signal.
Eicosanoïdes : médiateurs dérivés d'acides gras
Le principal précurseur est l'acide arachidonique, acide gras polyinsaturé incorporé dans les phospholipides membranaires. Sa nomenclature et son appartenance aux acides gras de la famille oméga-6 sont traitées dans la fiche consacrée aux acides gras.
Les eicosanoïdes ne sont pas stockés dans des vésicules. Ils sont synthétisés lorsque la cellule reçoit un signal, puis rapidement inactivés. Leur courte durée de vie explique une action surtout autocrine, sur la cellule productrice, ou paracrine, sur les cellules voisines.
Libération de l'acide arachidonique
La phospholipase A2 hydrolyse un phospholipide membranaire et libère l'acide arachidonique. Son activation dépend notamment du calcium et de phosphorylations. Cette étape contrôle l'apport du substrat commun aux différentes voies de synthèse.
Voie des cyclo-oxygénases
Les cyclo-oxygénases, notées , transforment l'acide arachidonique en intermédiaires cycliques, puis en prostaglandine . Celle-ci est un précurseur commun dont le devenir dépend des enzymes exprimées par chaque type cellulaire.
Les produits de cette voie sont regroupés sous le nom de prostanoïdes :
- les prostaglandines, impliquées dans l'inflammation, la douleur, la fièvre, le tonus vasculaire et les contractions de muscles lisses ;
- la prostacycline, principalement vasodilatatrice et inhibitrice de l'agrégation plaquettaire ;
- le thromboxane, principalement vasoconstricteur et stimulateur de l'agrégation plaquettaire.
Deux isoformes sont particulièrement importantes. La est généralement exprimée de manière constitutive et participe à des fonctions physiologiques de protection et d'hémostase. La est fortement induite lors de l'inflammation, bien qu'elle puisse aussi être constitutive dans certains tissus.
Voies des lipoxygénases
Les lipoxygénases insèrent du dioxygène dans l'acide arachidonique sans former le cycle caractéristique des prostanoïdes.
La 5-lipoxygénase conduit aux leucotriènes :
- le leucotriène favorise le recrutement et l'activation des leucocytes ;
- les leucotriènes cystéinylés augmentent la bronchoconstriction, la perméabilité vasculaire et les sécrétions.
D'autres lipoxygénases participent à la production de lipoxines, médiateurs contribuant à limiter le recrutement leucocytaire et à favoriser la résolution de l'inflammation. L'inflammation n'est donc pas arrêtée par simple épuisement des signaux : sa résolution implique aussi des médiateurs actifs.
Cibles des traitements anti-inflammatoires
Les traitements anti-inflammatoires peuvent agir à plusieurs niveaux de la cascade.
Les glucocorticoïdes agissent en amont. Ils diminuent la libération d'acide arachidonique, notamment par l'induction de protéines inhibant la phospholipase A2, et réduisent l'expression de gènes pro-inflammatoires tels que celui de la . Ils freinent ainsi plusieurs branches de la synthèse des médiateurs lipidiques.
Les anti-inflammatoires non stéroïdiens inhibent les cyclo-oxygénases et diminuent la production de prostanoïdes. L'inhibition de la explique une grande partie de l'effet anti-inflammatoire, tandis que l'inhibition de la altère certaines fonctions physiologiques protectrices.
Des traitements peuvent également inhiber la 5-lipoxygénase ou bloquer les récepteurs des leucotriènes cystéinylés. Le premier mécanisme diminue leur synthèse ; le second empêche leur action sans réduire nécessairement leur concentration.
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