B2 · Acides aminés et protéines
Structures tertiaire et quaternaire, repliement et allostérie
Décrire le repliement tridimensionnel d'une chaîne polypeptidique, les interactions qui le stabilisent et la notion de domaine. Introduire la structure quaternaire, la coopérativité et les transitions allostériques entre états.
Biochimie structurale et métabolique7 min de lecture17 QCM corrigés
Du polypeptide à la conformation tridimensionnelle
La structure primaire et les structures secondaires ont été étudiées dans la fiche précédente. Elles constituent le point de départ du repliement global de la chaîne polypeptidique.
La structure tertiaire rapproche dans l’espace des résidus d’acides aminés parfois très éloignés dans la séquence. Elle ne correspond donc pas à une simple juxtaposition d’hélices, de feuillets et de coudes. Elle dépend de l’ensemble des interactions établies entre les chaînes latérales, le squelette peptidique, le solvant et, éventuellement, des constituants non protéiques.
La conformation native n’est pas parfaitement rigide. Les liaisons covalentes autorisent certaines rotations et les interactions faibles se rompent puis se reforment continuellement. Une protéine constitue ainsi un ensemble dynamique de conformations proches, dont certaines sont davantage représentées que d’autres.
Forces stabilisant la structure tertiaire
Effet hydrophobe
Dans un milieu aqueux, les chaînes latérales apolaires tendent à se regrouper à l’intérieur de la protéine, tandis que les groupes polaires ou chargés sont plus souvent exposés au solvant.
L’effet hydrophobe n’est pas une liaison au sens strict. Lorsque des groupes apolaires sont dispersés, les molécules d’eau qui les entourent adoptent une organisation contrainte. Leur regroupement libère une partie de ces molécules d’eau, ce qui augmente l’entropie du solvant et favorise le repliement.
Le regroupement des résidus apolaires forme généralement un cœur hydrophobe compact. Il constitue l’une des principales forces directrices du repliement des protéines solubles. La répartition des résidus dépend toutefois du milieu dans lequel se trouve la protéine, notamment pour les protéines insérées dans une membrane lipidique.
Interactions non covalentes
Les liaisons hydrogène s’établissent entre un groupe donneur d’hydrogène et un groupe accepteur électronégatif. Elles peuvent impliquer les chaînes latérales, le squelette peptidique ou des molécules d’eau.
Les interactions ioniques, également appelées ponts salins lorsqu’elles associent deux groupes de charges opposées, dépendent de l’état d’ionisation des chaînes latérales. Elles sont donc sensibles au pH et à la composition ionique du milieu.
Les interactions de van der Waals sont individuellement faibles et n’agissent qu’à très courte distance. Elles deviennent néanmoins importantes lorsqu’un grand nombre d’atomes sont disposés de manière complémentaire dans une structure compacte.
Ponts disulfure
Un pont disulfure peut relier deux régions d’une même chaîne ou deux chaînes polypeptidiques distinctes. Sa nature covalente lui confère une énergie supérieure à celle des interactions non covalentes. Il limite les conformations accessibles à la chaîne et stabilise ainsi certaines structures.
Repliement de la chaîne polypeptidique
La séquence des acides aminés contient les informations nécessaires à l’établissement des interactions favorables. Le repliement n’est toutefois pas une recherche aléatoire parmi toutes les conformations possibles, car leur nombre serait beaucoup trop élevé. Il suit des voies privilégiées au cours desquelles apparaissent rapidement des interactions locales, puis des contacts entre régions plus éloignées.
Le repliement peut être représenté par un paysage énergétique en forme d’entonnoir. Les conformations dépliées, nombreuses et énergétiquement diverses, occupent la partie large. À mesure que des interactions favorables se forment, l’énergie libre diminue et le nombre de conformations accessibles se réduit jusqu’à un ensemble de conformations natives.
Le repliement est thermodynamiquement favorable lorsque . La chaîne perd de l’entropie conformationnelle, puisqu’elle devient plus ordonnée, mais cette perte peut être compensée par la formation d’interactions favorables et par l’augmentation d’entropie du solvant liée à l’effet hydrophobe.
Chaperonnes moléculaires et contrôle du repliement
Les chaperonnes limitent notamment l’exposition prolongée de surfaces hydrophobes susceptibles d’établir des contacts entre plusieurs chaînes. Elles réduisent ainsi les mauvais repliements et l’agrégation. Elles n’ajoutent pas d’information structurale à la séquence et ne font pas partie de la protéine mature.
Dénaturation et réversibilité
Une variation de température, de pH ou de composition du solvant peut perturber les interactions qui maintiennent la structure. La dénaturation entraîne alors une perte des structures tertiaire et éventuellement quaternaire, souvent accompagnée d’une perte de fonction.
La renaturation est le retour vers la conformation native lorsque les conditions favorables sont rétablies. Elle n’est possible que si la chaîne primaire reste intacte et si aucune modification irréversible, notamment une agrégation, ne l’empêche.
Domaines structuraux
Une protéine peut comporter un seul domaine ou plusieurs domaines reliés par des segments plus flexibles. Chaque domaine possède un cœur stabilisé par des interactions internes et peut parfois se replier de manière relativement indépendante.
L’association de plusieurs domaines permet de réunir, dans une même chaîne, différentes propriétés de reconnaissance, de liaison ou de catalyse. Les mouvements relatifs entre domaines participent aussi aux changements de conformation.
Structure quaternaire
Chaque chaîne du complexe est une sous-unité ou protomère. Un assemblage constitué de sous-unités identiques est un homo-oligomère ; s’il réunit des sous-unités différentes, il s’agit d’un hétéro-oligomère.
Les interfaces entre sous-unités sont stabilisées par les mêmes types d’interactions que la structure tertiaire, principalement l’effet hydrophobe, les liaisons hydrogène, les interactions ioniques et les forces de van der Waals. Des ponts disulfure interchaînes peuvent également intervenir.
L’organisation quaternaire permet la transmission d’un changement de conformation d’une sous-unité à une autre. Elle rend ainsi possibles la coopérativité et certaines régulations allostériques.
Coopérativité et allostérie
La coopérativité est positive lorsque la première fixation facilite les suivantes, négative lorsqu’elle les défavorise et absente lorsque les sites se comportent indépendamment. Une coopérativité positive produit généralement une relation sigmoïde entre la concentration du ligand et la proportion de sites occupés.
Le ligand régulateur se fixe sur un site allostérique, distinct du site dont l’activité ou l’affinité est modifiée. Cette fixation déplace l’équilibre entre plusieurs états conformationnels préexistants ou favorise une transition vers un nouvel état.
On distingue souvent un état T, de plus faible affinité ou activité, et un état R, de plus forte affinité ou activité. Un effecteur allostérique positif stabilise préférentiellement l’état le plus actif ou le plus affine, tandis qu’un effecteur négatif stabilise l’état opposé.
La coopérativité constitue donc une forme particulière de communication entre sites homologues, alors que l’allostérie peut relier des sites qui reconnaissent des ligands différents.
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