B2 · Acides aminés et protéines
Hémoglobine et myoglobine : relation structure–fonction
Comparer myoglobine et hémoglobine, leur hème et leurs courbes de fixation de l'oxygène. Expliquer la coopérativité, les effecteurs allostériques et les conséquences fonctionnelles des variants de l'hémoglobine.
Biochimie structurale et métabolique7 min de lecture17 QCM corrigés
Deux protéines de liaison réversible à l'oxygène
La myoglobine et l'hémoglobine appartiennent à la famille des globines. Elles fixent réversiblement le dioxygène grâce à un groupement prosthétique commun, l’hème, mais leur organisation moléculaire différente détermine des fonctions distinctes.
Une molécule de myoglobine comporte une seule chaîne polypeptidique et fixe au maximum une molécule de dioxygène. L’hémoglobine adulte majoritaire comporte quatre sous-unités, deux chaînes et deux chaînes , organisées en deux paires . Chaque sous-unité fixe une molécule de dioxygène, soit quatre au maximum par tétramère.
L’hème, centre de fixation du dioxygène
L’ion établit six liaisons de coordination :
- quatre avec les atomes d’azote de la porphyrine ;
- une avec une histidine proximale de la globine ;
- une avec le dioxygène lorsque celui-ci est fixé.
L’histidine distale, placée de l’autre côté de la poche de l’hème, ne se lie pas directement au fer. Elle stabilise néanmoins le dioxygène fixé et contrôle l’environnement chimique de la poche.
La globine rend ainsi possible une fixation réversible du dioxygène tout en limitant les réactions indésirables du fer libre. Lors de l’oxygénation normale, le fer reste à l’état ferreux : la fixation du dioxygène n’est donc pas assimilable à une oxydation complète du fer.
La structure tertiaire des chaînes de myoglobine et d’hémoglobine est voisine : elle est majoritairement constituée d’hélices entourant une poche hydrophobe contenant l’hème. La différence fonctionnelle majeure provient donc moins de la structure d’une sous-unité que de l’existence, dans l’hémoglobine, d’une structure quaternaire permettant aux sous-unités d’interagir.
Affinité et saturation en dioxygène
La pression partielle en dioxygène, notée , représente la contribution du dioxygène à la pression d’un mélange gazeux ou d’une phase en équilibre avec celui-ci. Lorsque augmente, la saturation augmente.
Une faible valeur de traduit une forte affinité, car une faible pression en dioxygène suffit à atteindre la demi-saturation. Inversement, une augmentation de traduit une diminution de l’affinité.
La relation de Hill fournit une description phénoménologique de la saturation :
Le coefficient de Hill renseigne sur l’interaction fonctionnelle entre les sites. Une valeur égale à correspond à des sites indépendants. Une valeur supérieure à traduit une coopérativité positive. Il ne doit pas être interprété automatiquement comme le nombre de sites de fixation.
Courbe hyperbolique de la myoglobine
La myoglobine possède un seul site de fixation. Elle ne peut donc pas présenter d’interaction entre plusieurs sites : sa fixation est non coopérative et son coefficient de Hill vaut approximativement .
Sa courbe de saturation est hyperbolique. Son affinité élevée lui permet de rester saturée lorsque la pression partielle en dioxygène diminue modérément. Elle ne libère une fraction importante de son dioxygène qu’à faible , ce qui convient à une fonction de réserve et de transfert intracellulaire.
Courbe sigmoïde et coopérativité de l’hémoglobine
La première molécule de dioxygène se fixe à l’hémoglobine avec une affinité relativement faible. Cette fixation provoque un déplacement du fer vers le plan de la porphyrine, transmis à l’histidine proximale puis à l’ensemble de la sous-unité. Les contacts entre sous-unités sont modifiés, ce qui facilite la fixation des molécules suivantes.
Cette transition explique la forme sigmoïde de la courbe :
- à faible , l’affinité est faible et la libération est favorisée ;
- dans la zone intermédiaire, une variation de entraîne une forte variation de saturation ;
- à forte , l’affinité élevée permet une saturation importante.
L’hémoglobine n’alterne pas entre deux structures totalement figées : les états T et R représentent les extrêmes d’un équilibre conformationnel. Le dioxygène stabilise préférentiellement l’état R, si bien que chaque fixation déplace l’équilibre vers la conformation de forte affinité.
Effecteurs allostériques de l’hémoglobine
Les effecteurs allostériques négatifs de l’hémoglobine stabilisent préférentiellement l’état T. Ils réduisent donc l’affinité pour le dioxygène, déplacent la courbe de saturation vers les pressions plus élevées et augmentent .
Protons et effet Bohr
La protonation de certains résidus favorise des interactions ioniques stabilisant l’état T. Ainsi, l’acidification favorise la libération de dioxygène. L’oxygénation produit l’effet inverse en diminuant l’affinité de l’hémoglobine pour les protons.
Dioxyde de carbone
Une partie du dioxyde de carbone se fixe sur les extrémités aminées des chaînes de globine et forme des carbamates. Ces groupements chargés stabilisent l’état T. Le dioxyde de carbone favorise donc indirectement et directement la libération du dioxygène.
2,3-bisphosphoglycérate
Le 2,3-bisphosphoglycérate se lie entre les chaînes de globine grâce à des interactions électrostatiques. Une augmentation de sa concentration réduit l’affinité de l’hémoglobine pour le dioxygène et facilite sa libération. Son effet est moins marqué sur l’hémoglobine fœtale, dont les chaînes fixent moins fortement cet effecteur que les chaînes .
Variants de l’hémoglobine et conséquences fonctionnelles
La conséquence d’une substitution dépend davantage de sa position structurale que de sa seule nature. Une modification peut :
- altérer directement la poche de l’hème et la fixation du dioxygène ;
- modifier les contacts entre sous-unités et donc la coopérativité ;
- stabiliser préférentiellement l’état T ou l’état R, ce qui modifie ;
- diminuer la solubilité et favoriser l’association anormale des molécules ;
- déstabiliser le repliement, entraînant précipitation et fragilité érythrocytaire ;
- favoriser l’oxydation du fer et réduire la quantité d’hémoglobine fonctionnelle.
Une diminution quantitative de la synthèse d’une chaîne de globine déséquilibre également l’assemblage du tétramère. Les chaînes produites en excès peuvent précipiter, altérer la maturation des érythrocytes et diminuer leur durée de vie. Il faut donc distinguer les anomalies qualitatives, qui modifient la structure d’une chaîne, des anomalies quantitatives, qui modifient sa production.
L’identification expérimentale des variants par électrophorèse, chromatographie ou spectrométrie de masse relève de la fiche consacrée à la séparation et à l’analyse des protéines.
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