B3 · Expression des gènes
Régulation épigénétique : méthylation et modifications des histones
Définir l'épigénétique et décrire la méthylation de l'ADN, les îlots CpG et leur effet sur l'expression. Présenter le code des modifications d'histones et la transmission de ces marques au cours des divisions.
Biologie moléculaire et génome6 min de lecture15 QCM corrigés
Définir la régulation épigénétique
Toutes les cellules d'un organisme possèdent en principe le même génome, mais elles n'en utilisent pas les mêmes régions. La régulation épigénétique contribue ainsi à établir puis à maintenir une identité cellulaire en rendant certains gènes accessibles à la transcription et d'autres durablement silencieux.
L'ensemble des états épigénétiques d'une cellule constitue son épigénome. Contrairement au génome, il varie selon le type cellulaire, le stade de développement et l'environnement cellulaire.
Les marques épigénétiques agissent principalement sur la chromatine, association de l'ADN et des protéines qui l'organisent. La structure du nucléosome et les niveaux de compaction de la chromatine sont détaillés dans la fiche consacrée à la chromatine. Ici, deux mécanismes sont essentiels :
- la méthylation de l'ADN ;
- les modifications covalentes des histones.
Ces mécanismes influencent la possibilité pour les facteurs de transcription et les complexes enzymatiques d'atteindre l'ADN. Les promoteurs, les séquences régulatrices et les facteurs de transcription sont étudiés dans la fiche précédente.
Méthylation de l'ADN
Formation de la 5-méthylcytosine
Dans un dinucléotide CpG, une cytosine est suivie d'une guanine sur le même brin d'ADN. La lettre « p » désigne la liaison phosphodiester qui relie les deux nucléotides. Cette notation ne décrit donc pas l'appariement entre les deux brins.
La méthylation est catalysée par des ADN méthyltransférases, abrégées DNMT. Ces enzymes transfèrent un groupement méthyle fourni par la S-adénosylméthionine sur la cytosine :
- DNMT3A et DNMT3B établissent principalement de nouveaux profils de méthylation ;
- DNMT1 entretient principalement les profils déjà présents après la réplication.
La méthylation n'est pas irréversible. Les enzymes de la famille TET favorisent l'oxydation de la 5-méthylcytosine, première étape de voies conduisant à son remplacement par une cytosine non méthylée. Une déméthylation peut également apparaître passivement si la méthylation n'est pas entretenue au cours des réplications successives.
Îlots CpG
Dans une cellule normale, une grande partie des CpG dispersés dans le génome est méthylée, tandis que de nombreux îlots CpG associés à des promoteurs restent non méthylés. Cette absence de méthylation contribue à maintenir une chromatine compatible avec l'initiation de la transcription.
À l'inverse, la méthylation d'un îlot CpG promoteur est généralement associée à une répression transcriptionnelle durable. Elle agit par deux voies complémentaires :
- elle peut empêcher directement la fixation de certains facteurs reconnaissant une séquence contenant un CpG ;
- elle recrute des protéines capables de reconnaître l'ADN méthylé, notamment les protéines à domaine MBD, qui attirent ensuite des complexes répressifs et des histone désacétylases.
La chromatine devient alors moins accessible, ce qui réduit la fixation de la machinerie transcriptionnelle.
Modifications covalentes des histones
Nature des modifications
Les histones possèdent des extrémités, appelées queues d'histones, accessibles aux enzymes nucléaires. Plusieurs de leurs acides aminés peuvent subir des modifications covalentes réversibles :
- acétylation de résidus lysine ;
- méthylation de résidus lysine ou arginine ;
- phosphorylation de résidus sérine, thréonine ou tyrosine ;
- ubiquitinylation de certaines lysines.
Une marque est désignée par l'histone concernée, l'acide aminé modifié, sa position et le degré éventuel de modification. Ainsi, les notations distinguent une mono-, une di- ou une triméthylation.
Trois catégories fonctionnelles de protéines interviennent :
- les enzymes d'écriture, qui déposent les marques ;
- les enzymes d'effacement, qui les retirent ;
- les protéines de lecture, qui reconnaissent une marque et recrutent d'autres complexes.
Acétylation et accessibilité
L'acétylation des lysines est catalysée par les histone acétyltransférases. Elle neutralise une partie de la charge positive des lysines, ce qui affaiblit certaines interactions entre les histones et l'ADN chargé négativement. Elle crée aussi des sites reconnus par des protéines favorisant une chromatine accessible.
L'acétylation est donc généralement associée à une transcription active ou possible. Les histone désacétylases retirent ces groupements et favorisent, le plus souvent, une chromatine plus compacte et répressive.
Méthylation et code des histones
Contrairement à l'acétylation, la méthylation d'une histone n'a pas un effet unique. Sa signification dépend :
- de l'histone concernée ;
- du résidu modifié ;
- du nombre de groupements méthyle ;
- des autres marques présentes dans le même domaine chromatinien.
Certaines signatures doivent être distinguées :
- H3K4me3, triméthylation de la lysine 4 de l'histone H3, est associée aux promoteurs actifs ;
- H3K27me3, triméthylation de la lysine 27 de l'histone H3, est associée à une répression dépendant des complexes Polycomb ;
- H3K9me3, triméthylation de la lysine 9 de l'histone H3, caractérise généralement une chromatine fortement répressive.
Transmission au cours des divisions cellulaires
Entretien de la méthylation de l'ADN
La réplication de l'ADN est semi-conservative : chaque molécule fille contient un brin ancien et un brin nouvellement synthétisé. Juste après la réplication, un site CpG auparavant méthylé devient donc hémiméthylé : le brin parental porte la marque, mais pas encore le brin nouveau.
DNMT1 reconnaît préférentiellement cette situation, avec l'aide de protéines associées à la chromatine, puis méthyle la cytosine correspondante sur le nouveau brin. Le profil parental sert ainsi de matrice fonctionnelle pour reconstituer le profil de méthylation.
Rétablissement des marques d'histones
Lors de la réplication, les nucléosomes parentaux sont désassemblés puis leurs histones sont réparties entre les deux molécules filles. Des histones nouvellement synthétisées complètent les nucléosomes, ce qui dilue initialement les marques parentales.
Les anciennes histones marquées servent ensuite de points d'ancrage à des protéines de lecture. Celles-ci recrutent des enzymes d'écriture capables de déposer des marques semblables sur les histones voisines nouvelles. Il s'agit donc moins d'une copie exacte de chaque histone que d'un rétablissement local de l'état chromatinien.
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