B1 · Stéréochimie
Diastéréoisomérie et enjeu pharmacologique des stéréoisomères
Distinguer énantiomères et diastéréoisomères, dénombrer les stéréoisomères d'une molécule à plusieurs centres asymétriques et reconnaître les composés méso. Montrer pourquoi deux stéréoisomères d'un même principe actif n'ont pas la même activité biologique.
Chimie générale et organique6 min de lecture15 QCM corrigés
Nature de la relation stéréoisomérique
Deux stéréoisomères possèdent donc la même constitution. Leur différence ne vient ni du nombre ni de l’ordre de liaison des atomes, mais de leur configuration, c’est-à-dire d’une organisation spatiale qui ne peut être modifiée sans rupture de liaison.
La détermination des configurations absolues et et des configurations géométriques et relève des fiches précédentes. Ici, ces descripteurs servent à comparer les configurations de deux molécules.
La relation entre deux stéréoisomères est toujours établie par paire. Une même molécule peut être énantiomère d’une molécule et diastéréoisomère d’une autre.
Énantiomères
Lorsque deux molécules ne diffèrent que par la configuration de plusieurs centres asymétriques, elles sont énantiomères si la configuration de tous les centres correspondants est inversée. Chaque configuration devient et chaque configuration devient .
Dans un milieu achiral, deux énantiomères ont les mêmes propriétés physiques et chimiques usuelles, à l’exception du signe de leur pouvoir rotatoire. Cette identité disparaît lorsqu’ils interagissent avec un environnement chiral, comme le milieu biologique.
Diastéréoisomères
Pour des molécules possédant plusieurs centres asymétriques, deux configurations sont diastéréoisomères lorsque certains centres correspondants sont inversés, mais pas tous. Elles ne forment donc pas un couple d’images spéculaires.
Les isomères géométriques et sont également des diastéréoisomères lorsqu’ils décrivent le même enchaînement atomique autour d’une double liaison.
Contrairement aux énantiomères, les diastéréoisomères peuvent présenter des propriétés différentes même dans un milieu achiral : températures de changement d’état, solubilité, stabilité ou réactivité. Ils peuvent donc être séparés par des méthodes physicochimiques ordinaires.
Dénombrement des stéréoisomères
Un centre asymétrique portant quatre substituants différents peut, en principe, adopter deux configurations absolues, ou . Pour plusieurs centres indépendants, chaque choix de configuration se combine avec les choix effectués sur les autres centres.
Cette relation fournit un maximum, non nécessairement le nombre réel de stéréoisomères distincts. Elle suppose que les différentes suites de configurations correspondent toutes à des molécules différentes. Une symétrie interne peut rendre certaines configurations superposables et diminuer le nombre obtenu.
Les possibilités constituent donc d’abord une liste formelle. Il faut ensuite rechercher les identités créées par la symétrie moléculaire.
Composés méso
La présence de centres asymétriques ne suffit donc pas à rendre toute la molécule chirale. La chiralité est une propriété de la molécule entière, et non la simple somme des propriétés locales de ses centres.
Dans un composé méso, les contributions des différentes régions stéréogènes se compensent au sein d’une seule molécule. Son pouvoir rotatoire global est nul par compensation interne.
Cette situation doit être distinguée d’un mélange racémique, dans lequel deux énantiomères chiraux sont présents en proportions égales. Le pouvoir rotatoire est alors nul par compensation entre deux populations moléculaires.
Pour un ensemble de stéréoisomères comprenant des couples d’énantiomères et des formes méso, le nombre total peut être organisé ainsi :
Origine de la stéréosélectivité biologique
Les protéines, les acides nucléiques et de nombreux glucides biologiques possèdent une organisation tridimensionnelle chirale. Un récepteur, une enzyme ou un transporteur constitue donc un environnement capable de distinguer deux stéréoisomères.
La liaison d’un principe actif à sa cible dépend de plusieurs contacts spatiaux simultanés : interactions ioniques, liaisons hydrogène, interactions hydrophobes et forces de dispersion. Une configuration peut orienter correctement les groupes fonctionnels vers leurs sites complémentaires, tandis qu’une autre les place dans des directions différentes.
Cette différence peut modifier :
- l’affinité pour la cible, c’est-à-dire la tendance à former le complexe ;
- l’efficacité, c’est-à-dire la capacité du complexe formé à produire une réponse ;
- la reconnaissance par les enzymes de métabolisme ;
- le transport à travers les membranes ;
- la fixation aux protéines biologiques ;
- la vitesse d’élimination.
Le distomère peut être moins actif, inactif sur la cible recherchée, agir sur une autre cible ou produire des effets indésirables distincts. Les termes eutomère et distomère sont donc relatifs à un effet donné et non à une propriété absolue de la molécule.
Un stéréoisomère peut aussi être transformé en un autre dans l’organisme. Cette interconversion empêche alors de déduire directement l’effet observé de la seule composition du produit administré.
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