B11 · Pharmacodynamie
Interactions médicamenteuses pharmacodynamiques
Distinguer synergie, additivité et antagonisme entre deux principes actifs sur une même cible ou une même fonction. Opposer interactions pharmacodynamiques et pharmacocinétiques et leurs conséquences cliniques.
Médicament et produits de santé6 min de lecture17 QCM corrigés
Définir une interaction médicamenteuse
Le résultat d'une association ne dépend donc pas seulement de l'effet propre de chaque substance. Il dépend aussi de la manière dont leurs mécanismes se combinent. L'interaction peut être recherchée pour améliorer l'efficacité thérapeutique, mais elle peut également provoquer une perte d'efficacité ou une toxicité.
L'analyse doit toujours porter sur une réponse définie : effet thérapeutique, effet indésirable ou paramètre fonctionnel mesurable. Une même association peut être favorable pour une réponse et défavorable pour une autre.
L'interaction pharmacodynamique concerne donc ce que les principes actifs font à l'organisme. Elle peut apparaître lorsqu'ils agissent :
- sur une même cible moléculaire, comme un récepteur, une enzyme, un canal ou un transporteur ;
- sur des cibles différentes appartenant à une même voie fonctionnelle ;
- sur des fonctions distinctes qui convergent vers une même réponse physiologique.
Les notions d'agonisme, d'antagonisme au niveau d'un récepteur, d'efficacité et d'effet maximal sont étudiées dans les fiches précédentes du sous-bloc ; elles permettent ici de comprendre la combinaison des réponses sans être redéfinies.
Effet individuel et effet combiné
Pour caractériser une interaction, il faut distinguer trois grandeurs :
- l'effet produit par le premier principe actif seul ;
- l'effet produit par le second principe actif seul ;
- l'effet observé lorsqu'ils sont associés.
La somme arithmétique des effets isolés n'est pas toujours un modèle valide. Une relation dose–effet est souvent non linéaire et comporte fréquemment un effet maximal. L'effet attendu sans interaction doit donc être déterminé selon un modèle de référence adapté à la réponse étudiée.
Le signe de aide à classer l'interaction, à condition que les effets soient orientés dans le même sens et mesurés dans les mêmes conditions.
Additivité et synergie
L'additivité signifie qu'aucun principe actif ne renforce particulièrement l'action de l'autre. Chacun contribue à la réponse combinée selon son effet propre. Elle peut néanmoins conduire à un effet total important, notamment lorsque l'effet étudié est indésirable.
La synergie peut s'expliquer par plusieurs organisations fonctionnelles :
- l'activation successive de plusieurs étapes d'une même voie ;
- l'action sur deux mécanismes convergeant vers une même réponse ;
- la suppression par un principe actif d'un mécanisme qui limitait l'effet de l'autre ;
- l'augmentation de la sensibilité d'une fonction à l'action d'un autre principe actif.
La synergie n'est pas intrinsèquement bénéfique. Lorsqu'elle porte sur l'effet recherché, elle peut permettre d'obtenir une réponse plus forte. Lorsqu'elle porte sur un effet indésirable commun, elle augmente le risque de toxicité, parfois sans modification des concentrations plasmatiques.
Antagonisme pharmacodynamique
L'antagonisme peut se produire à plusieurs niveaux.
Antagonisme sur une même cible
Deux principes actifs peuvent interagir avec la même cible moléculaire et produire des influences opposées. La réponse dépend alors notamment de leur concentration au voisinage de la cible, de leur affinité et de leur efficacité propre. Les mécanismes précis de l'antagonisme récepteur sont traités dans la fiche consacrée aux agonistes et antagonistes.
Antagonisme fonctionnel
Deux principes actifs peuvent agir sur des cibles différentes tout en produisant des réponses physiologiques opposées. L'opposition ne vient donc pas d'une compétition moléculaire directe, mais de la convergence de deux voies vers une même fonction réglée en sens contraire.
Antagonisme sur une succession d'étapes
Un principe actif peut réduire une réponse en bloquant une étape nécessaire à l'action de l'autre. Les cibles sont alors différentes, mais appartiennent à la même chaîne causale.
L'antagonisme peut être utile lorsqu'il corrige un effet excessif, mais il peut aussi réduire l'efficacité thérapeutique. Il ne signifie pas nécessairement que l'effet final est nul : il signifie que cet effet est inférieur à celui attendu en l'absence d'opposition.
Interaction pharmacodynamique et interaction pharmacocinétique
L'interaction pharmacocinétique modifie donc la concentration au cours du temps, tandis que l'interaction pharmacodynamique modifie la relation entre concentration et effet, ou combine directement plusieurs effets physiologiques.
Cette opposition est conceptuelle : une même association peut comporter simultanément une composante pharmacocinétique et une composante pharmacodynamique. Une augmentation de concentration peut ainsi amplifier un effet qui est déjà renforcé par convergence fonctionnelle.
Conséquences cliniques et conduite d'analyse
Une interaction pharmacodynamique peut avoir trois conséquences principales :
- augmentation de l'efficacité, si les effets recherchés sont additifs ou synergiques ;
- perte d'efficacité, si un antagonisme réduit la réponse thérapeutique ;
- augmentation de la toxicité, si plusieurs principes actifs partagent ou renforcent un même effet indésirable.
La gravité dépend de l'intensité de l'interaction, de la variabilité individuelle et de la largeur de l'index thérapeutique, notion développée dans la fiche précédente. Plus la marge entre effet utile et effet toxique est faible, plus une variation modérée de la réponse peut devenir importante.
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